LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакції гетероциклізації 1,6-дизаміщених діімідазо[1,5-а; 1',5'-d]піразин-(4Н, 9Н)-5,10-діонів і 4,5-дизаміщених імідазолів

вчених та студентів-хіміків Південного регіону України (м. Одеса, 2002, 2004), на Міжнародних конференціях "Хімія азотовмісних гетероциклів" (м. Харків, 1997, 2003), XV Міжнародній науково-технічній конференції "Химические реактивы, реагенты и процессы малотонажной химии" (м. Уфа, Росія, 2002), XX Українській конференції з органічної хімії (м. Одеса, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті у наукових фахових виданнях та тези 8 доповідей.

Структура й обсяг роботи. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), обговорення одержаних результатів (розділи 2 і 3), висновків, списку використаних джерел (137 найменувань) і додатку. Робота викладена на 117 сторінках, містить 56 схем, 4 рисунка та 13 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. 4,5-ДИЗАМІЩЕНІ ІМІДАЗОЛИ І РЕАКЦІЇ
ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ НА ЇХ ОСНОВІ

Узагальнені відомості про отримання похідних ДІДКП, синтез на їх основі 4,5 дизаміщених імідазолів. Обговорюється можливість використання діестерів і діамінів імідазол-4,5 дикарбонової кислоти, а також 5-аміно-4 R амінокарбонілімідазолів в синтезах біциклічних гетероциклів, що містять імідазольні ядра. З аналізу даних літератури зроблено висновок, що можливість використання похідних ДІДКП в реакціях прямої або постадійної гетероциклізації раніше практично не розглядалась.

2. СИНТЕЗ НОВИХ ДІІМІДАЗО[1,5-a;1′,5′-d]ПІРАЗИН-(4Н,9Н) 5,10 ДІОНІВ, ПОХІДНИХ ІМІДАЗОЛ-4,5 ДИКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ І 5-АРОЇЛІМІДАЗОЛ-4 КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

Як вихідні сполуки для синтезу нових похідних ДІДКП ми вибрали дихлороангідрид 2.4, який був отриманий відомим способом (Схема 1), який містить конденсацію о-фенілендіаміну 2.1 з мурашиною кислотою, окиснення бензімідазолу 2.2 до імідазол-4,5-дикарбонової кислоти 2.3 і димеризацію останньої при кип'ятінні в суміші SOCI2 і ДМФА (10:1).

За модифікованою нами методикою дихлороангідрид 2.4 був перетворений у диетиловий естер 2.5 (Схема 2), а діаміди 2.6-2.8 отримані або нагріванням вихідної сполуки 2.4 і відповідного нітроаніліну у мольному співвідношенні 1:2 при кип'ятінні у льодяній оцтовій кислоті, або послідовним додаванням безводного ацетату натрію до суспензії 2.4 в розчині відповідного нітроаніліну (1:2) в льодяній оцтовій кислоті при 20-600С.

Використання дихлороангідриду 2.4 в ацилюванні за Фріделем-Крафтсом раніше не розглядалось. Нам не вдалось здійснити цю реакцію в системі бензол – AlCl3 (AlBr3). Однак, при взаємодії 2.4 з бензолом, толуолом, хлоро- і бромобензолами в нітробензолі у присутності AlCl3 (Схема 2), ми отримали відповідні 1,6 діароїлдіімідазо[1,5-a; 1′,5′ d]піразин-4Н,9Н-5,10-діони 2.9-2.12 з виходами 68-72%. Кислоти 2.13-2.16 утворюються як побічні продукти в результаті гідролізу сполук 2.9-2.12 при розкисненні реакційної суміші і можуть бути легко трансформовані в останні дією SOCI2 в ДМФА.

Раніше, на прикладі сполук 2.4 і 2.5, Е.І. Івановим і співробітниками була показана можливість використання ДІДКП для синтезу похідних імідазол-4,5 дикарбонової кислоти (І-4,5-ДК). В продовження цих досліджень нам представлялося найбільш доцільним і перспективним розглянути можливість синтезу амідоестерів і амідогідразидів І-4,5-ДК (Схема 3) із диетилового естера 2.5 і діамідів 2.6-2.8.

Умови отримання амідоестерів 2.18, 2.19, 2.23-2.30, 2.32 і 2.33 обумовлені характером (будовою) реагуючого аміну. Так, вторинні цикличні аміни реагують з 2.5 при кип'ятінні у безводному хлороформі, а первинні аліфатичні аміни - при кімнатній температурі в сухому 1,4 діоксані. У випадку ароматичних амінів реакція при кип'ятінні в CHCl3 помітно прискорюється при додаванні безводного триетиламіну.

Амідоестери 2.20-2.22 отримані при кип'ятінні діамідів 2.6-2.8 у абсолютному етанолі в присутності каталітичної кількості триетиламіну.

Гідразинолізом амідоефірів 2.17-2.33 синтезовані (Схема 3) амідогідразиди 2.34-2.50, які (як показано на прикладі амідогідразидів 2.37-2.39) можуть бути отримані також шляхом розкриття піразинового циклу діамідів 2.6-2.8 взаємодією з гідразин-гідратом.

Ми знайшли, що при взаємодії ДІДКП2.9-2.12 з водою, метанолом, первинними амінами та о-фенілендіаміном (Схема 4) екзоциклічні кетогрупи не зачіпаються і продукти реакції є результатом приєднання відповідних нуклеофілів по карбонільним групам піразиндіонового циклу.

Так, при гідролізі 2.9-2.12 у присутності триетиламіну утворюються кетокислоти 2.13-2.16, кип'ятіння 2.9-2.12 у безводному метанолі призводить до кетоестерів 2.51-2.54, а взаємодія дикетону 2.9 з аміаком, первинними амінами та о фенілендіаміном у безводному хлороформі - до кетоамідів 2.55-2.59 і 2.60, відповідно.

3. ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЯ 1,6-ДИЗАМІЩЕНИХ
ДІІМІДАЗО[1,5-a;1′,5′-d]ПІРАЗИН-4Н, 9Н-5,10-ДІОНІВ І
4,5 ДИЗАМІЩЕНИХ ІМІДАЗОЛІВ

До даної роботи гетероциклізація 1,6 дизаміщених ДІДКП практично не вивчалась. Відзначимо також , що використання діестерів і діамідів І 4,5 ДК у перетвореннях подібного типу обмежене доступністю відповідних імідазо-[4,5 d]піридазинів і похідних ксантинів, отриманих в умовах реакції Гофмана і Лоссена. І, нарешті, можливість використання амідогідразидів І 4,5 ДК в реакціях гетероциклізаці раніше не розглядалась зовсім.

Термічне або фотохімічне перетворення ацилазидів (реакція Курціуса) використовувалась раніше для "зборки" імідазольного циклу в синтезі аналогів пурину із відповідних азинів. Разом з тим, реакція Курціуса раніше не застосовувалась для синтезу пуринів на основі похідних імідазолу. Саме такий підхід став основою розробленого нами методу синтезу важкодоступних 1R заміщених ксантинів.

Амідоазиди 3.1-3.15 отримані (Схема 5) обробкою відповідних амідогідразидів 2.34-2.48 азотистою кислотою в оцтовій кислоті.

Був розроблений спеціальний спосіб очищення і обезводнення азидів 3.1-3.15, оскільки наявність води в субстраті або в розчиннику впливає на характер продуктів реакції.

При нагріванні ацилазидів 3.1-3.14 у водному діоксані або піридині отримані похідні 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (AICA) 3.39-3.52 і амідокислота 3.30, відповідно (Схема 6).

Встановлено, що найбільш прийнятними умовами для одержання 1R ксантинів 3.16-3.22 є термоліз азидів 3.1-3.3, 3.7, 3.8, 3.13 і3.15 у безводному піридині.

Несподіваним з'явився результат розкладу азидів 3.2, 3.9 і 3.11 в безводному бензолі – продуктами цієї реакції виявились (Схема 7) відповідні 1Н-азепіни 3.34-3.36. Крім того, ми встановили, що азепін 3.34 у точці плавлення (2150С) ізомеризується у біс феніламід 3.37, який був ідентифікований зустрічним синтезом.

На наш погляд, утворення похідних 1Н-азепіну в описаних умовах однозначно свідчить, що у випадку досліджуваних азидів 3.2, 3.9 і 3.11 перегрупування Курціуса відбувається за ступінчастим механізмом - через стадію утворення ацилнітренів (A) і, ймовірно, продуктів впроваджування (Б), які далі ізомеризуються в азепіни 3.34-3.37.

Відмітимо, що дана схема суперечить загальноприйнятому уявленню про узгоджений механізм термічного розкладу ацилазидів, відповідно до якого виключається стадія утворення нітрен А:

При кип'ятінні ацилазидів 3.1-3.6, 3.9, 3.10 і 3.14 у абсолютному метанолі або трет-бутанолі (Схема 8) ми отримали уретани 3.69-3.78.

У випадку ацилазиду 3.2, крім