LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакції alpha-аміноазолів з похідними ненасичених кислот і кетонів

через попереднє виникнення єнамінокетону 25 у ході трьохкомпонентної конденсації ми вважаємо маловірогідною.

Інша спрямованість взаємодії спостерігається в реакції 3,5-діаміно-1,2,3-триазолу 2 з димедоном у ДМФА.








У цьому випадку однією з карбонільних компонент конденсації виступає розчинник, про що свідчить виявлене з мас-спектру значення m/z, яке складає 231. Вибір між альтернативними структурами 26А і 26Б на користь тетрагідротриазоло[1,5-a]хіназолін-6-ону 26А здійснено на підставі даних літератури про спрямованість взаємодії в реакціях аміноазолів з метиленактивними кетонами у ДМФА. Нами також прийнято до уваги той факт, що для завершення процесу конденсації за шляхом "б" необхідна присутність кислотного каталізатора, як це мало місце в реакції єнамінокетону 25 з більш реакційноздатним у порівнянні з ДМФА бензальдегідом.

Реакції з арилідепохідними барбітурової і тіобарбітурової кислот. При проведенні реакції у ДМФА між еквімолярними кількостями аміну 1 і ариліденпохідними 28а-в та 29а-в, котрі можна розглядати якциклічні діаміди ариліденмалонової кислоти, виділено продукти 31, 32. Присутність у реакційній суміші бензальдегідів доведено через утворення ДНФГ.







Сполуки 31 та 32 також отримано зустрічним синтезом при нагріванні у середовищі ДМФА аміну 1 з барбітуровою або тіобарбітуровою кислотами відповідно. При заміні ДМФА на нітробензол навіть тривале (3-4 год) кип'ятіння не призводило до утворення будь-яких нових продуктів у розчині. У такий спосіб було доведено участь у реакції ДМФА. Будова сполук 31, 32 узгоджується з результатами елементного аналізу, даними ІЧ, ПМР та мас-спектрів.

Синтез 2-аміно-, 2-карбокси- і 2-карбметокси-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів і їх хімічна модифікація для фармакологічного скринінгу. Однією з задач дослідження було визначення шляхів введення певних фрагментів до молекул азолоазинів, які б уможливлювали модифікацію речовин для потреб фармакології. Вибір замісників у триазольному циклі (карбокси-, карбметокси- і сукцинільна групи) обумовлений як необхідністю підвищення розчинності або ліпофільності, що сприятиме поліпшенню біодоступності, так і спробою залучити до складу цільових сполук відомий фармакофор – залишок янтарної кислоти.

Синтез сполук 36а-г здійснено конденсацією амінотриазолілкарбонової кислоти 33 з a,b ненасиченими кетонами у ДМФА або бутанолі.





Встановлено, що для запобігання декарбоксилювання температура реакційної суміші повинна не перевищувати 100 С. Уникнути декарбоксилювання дозволяє і перетворення СООН-групи на ефірну. Взаємодією аміну 34 з ненасиченими кетонами 35а-е одержано ряд карбметоксипохідних 37а-е.




На підставі даних ІЧ, УФ та ПМР спектрів доведено, що сполуки ряду 36 і 37 існують у єнамінній 4,7-дигідроформі як у кристалічному стані, так і у розчинах спирту і ДМСО-D6.

Ввести залишок янтарної кислоти до частково гідрованих азолопіримідинів можна різними синтетичними шляхами. Один з них - пряме ацилювання 2-амінопохідних 38а-д і 6а-в янтарним ангідридом 39.

При проведенні реакції у діоксані вдалося запобігти вторинних процесів гетероароматизації дигідропохідних, що мають місце при ацилюванні у піридині або у відсутності розчинника при температурі 150-170 С. Процесів ацилювання за іміногрупою не спостерігалося.











Спроба підійти до синтезу сукцинілпохідних 40а-д і 43а,д,е через попереднє ацилювання 3,5-діамінотриазолу 2 з подальшою його конденсацією з карбонільними 1,3-біелектрофілами показала, що ацилювання відбувається за двома реакційними центрами молекули аміноазолу. При проведенні реакції між аміном 2 і янтарним ангідридом 39 у ацетоні спостерігається ацилювання виключно за ендоциклічною 2-іміногрупою з утворенням сукцинілпохідного 45.









Навпаки, у киплячому діоксані одержано суміш продуктів 47 та 50. Аналогічну зміну переважного напрямку ацилювання з ендоциклічного атому азоту на аміногрупу при переході від ацетону до діоксану простежено для всіх досліджених нами похідних 3-аміно-1,2,4-триазолу. В той же час склад продуктів з ацильованою аміногрупою суттєво залежить від вихідного аміну. При ацилюванні аміноазолу 1 у діоксані утворюється суміш трьох продуктів: 48, 51 і 52, а у випадку трифторметилпохідного 3 в аналогічних умовах одержано лише кислоту 49 з гарним виходом (74 %).

Вибір між структурами 44 та 46 здійснено за допомогою даних ПМР. Структуру 44 спростовано на підставі величини хімічного зсуву сигналу СН-протону триазольного циклу, котра складає 8,34 м.д. для 46, тоді як у випадку реалізації будови 44 цей сигнал зсунувся б у більш слабке поле (9-10 м.д. за даними літератури). Ще одним доказом ацилювання за участю атому азоту N(2) є перетворення кислоти 46 на триазолодіазепіндіон 51 при нагріванні у діоксані.

У реакції сукциноїламінотриазолу 47 з бензальацетофеноном у ДМФА одержано суміш двох продуктів 41г та 50 з переважним вмістом останнього. Виходить, у процесі синтезу поряд з утворенням анельованої азолопіримідинової системи реалізуються обидва можливі напрямки внутрішньомолекулярної циклізації кислоти 47 з утворенням сполуки 50 і замиканням сукцинімідного фрагменту. Тому шлях синтезу сукцинілпохідних триазолопіримідинів через попереднє ацилювання 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу не можна визнати раціональним.

У результаті скринінгу за показниками гіпоглікемічної та антиоксидантної активності встановлено, що помірна гіпоглікемічна дія притаманна сукцинаміновим кислотам 40а-д. Виразний антиоксидантний ефект виявили триазолопіримідинілкарбонові кислоти 36а-г, сполуки з ряду фенілтриазоліламінопропіонаміду 15а,е-з та сукцинілпохідні амінотриазолу 46,47. Дослідження гострої токсичності вищезазначених сполук показало, що вони належать до практично нетоксичних речовин (ЛД50 за умов