LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

33


ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ






Свєчнікова Олена Миколаївна





УДК 543.878:547.583.5:547.835:615.1




РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ, ЗВЯЗОК СТРУКТУРА – БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ТА ВИКОРИСТАННЯ ПОХІДНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ ТА АКРИДИНУ




02.00.03 – органічна хімія




АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук



Харків - 1999













Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській фармацевтичній академії Міністерства охорони здоровя України

Науковий консультант:доктор фармацевтичних наук, професор

Гайдукевич Олександр Миколайович

Українська фармацевтична академія,

завідувач кафедри;


Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Макаревич Іван Фоміч, Державний

науковий центрлікарських засобів

Укрмедбіопрома та МОЗ України,

провідний науковий співробітник;


доктор фармацевтичних наук, професор

Петюнін Генадій Павлович,

Харківський інститут удосконалення

лікарів МОЗ України, завідувач кафедри;


доктор хімічних наук, професор

Коваленко Сергій Миколайович,

Українська фармацевтична академія,

завідувач державної науково-дослідної

лабораторії з контролю якості лікарських засобів.


Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М.Літвиненка НАН України, відділ дослідження нуклеофільних реакцій, м. Донецьк.


Захист відбудеться " 22 " квітня 1999 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д064.051.14 у Харківському державному університеті Міністерства освіти України за адресою: 310077, Харків, пл. Свободи, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного університету за адресою: 310077, Харків, майд. Свободи, 4.



Автореферат розісланий 18 березня 1999 р.



Вчений секретар

cпеціалізованої вченої ради Логінова Л.П.






ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ



Актуальність теми дисертації. Похідні N-фенілантранілової кислоти (N-ФАК) та акридину широко застосовуються як високоефективні лікарські засоби. Спектр їх використання у сучасній медичній практиці різноманітний: антифлогістики, антисептики, протималярійні, хіміотерапевтичні препарати. Така широчінь видів терапевтичної дії робить цю групу сполук невичерпним джерелом для пошуку нових більш ефективних фармакофорів. Крім того вони використовуються як аналітичні реагенти, індикатори і вихідні речовини для синтезу різноманітних органічних сполук.

Важливим аспектом оптимізації процесу створення нових лікарських препаратів у ряду N-ФАК та акридину є пошук нових економічно вигідних умов їх синтезу, що можливо лише шляхом вивчення реакційної здатності, систематичних кінетичних досліджень реакцій їх одержання і метаболізму, ідентифікації механізмів цих реакцій. Не менш важлива проблема – визна-чення кількісних закономірностей звязку хімічна структура – біологічна активність, що складає теоретичний фундамент та методичну базу молеку-лярного дизайну більш ефективних препаратів, дозволяє уникнути тотального фармакологічного скринінгу всіх знов синтезованих численних похідних N-ФАК та акридину.

Звязок дисертації з науковими програмами, планами. Дисертація виконувалась відповідно до координаційної програми АН УРСР та Мінвузу УРСР за проблемою "Теорія хімічної будови, реакційна здатність, кінетика", планами науково-дослідних робіт Харківського фармацевтичного інституту за проблемою "Фармація" Наукової ради №10 АМН СРСР, Української фарма-цевтичної академії з проблеми МОЗ України "Фармація" (номер державної реєстрації 01.91.0002385).

Мета і задачі дослідження. Головною метою дослідження є створення науково-обгрунтованої бази підвищення ефективності пошуку, синтезу і поширення аналітичного використання біологічно активних похідних N-ФАК та акридину шляхом вивчення їх реакційної здатності та закономірностей зв'язку структура – фармакологічна активність.

Реалізація цієї мети досягалась послідовним розв'язанням наступних задач:

  • Вивчити кислотно-основні властивості похідних N-ФАК та акри-дину, здійснити кореляційний аналіз залежності рКа від їх структури, визна-чити чутливість реакційних центрів до впливу замісників, провідність деяких місткових груп.

  • Дослідити електричну провідність розчинів заміщених N-ФАК при різних температурах для кількісного вивчення термодинаміки їх іонізації, сольватації іонів.

  • Визначити коефіцієнти розподілу заміщених N-ФАК у системі октанол-вода, розрахувати константи ліпофільності окремих молекулярних фрагментів.

  • Вивчити кінетику реакцій лужного гідролізу b-діалкіламіно-етилових та метилових ефірів заміщених N-ФАК, ацилювання їх гідразидів та 9-гідразиноакридинів.

  • Отримати кількісні співвідношення структура – фармакологічна активність похідних N-ФАК та акридину трьома різними методами: емпірич-ним адитивним, хімічної топології і теорії графів, фізико-хімічним, викорис-товуючи визначені константи іонізації, ліпофільності, коефіцієнти розподілу у системі октанол – вода, для створення адекватних математичних моделей молекулярного дизайну активних фармакофорів цих класів.

  • З використанням заміщених акридину, як індикаторів і внутрішніх стандартів, розробити методики диференційного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду та хлороводневої кислоти в технологічних сумішах; суміші висококиплячих амінів в природних та стічних водах.

    Наукова новизна одержаних результатів. Проведено систематичне дослідження реакційної здатності різноманітних похідних N-ФАК та акриди-ну у оборотних (кислотно-основні рівноваги) та необоротних (кінетика необо-ротних реакцій) умовах, ліпофільних властивостей і закономірностей зв'язку структура–фармакологічна активність створює науково-методичні основи спрямованого пошуку і оптимізації синтезу високоефективних біологічно активних речовин цих класів.

    Шляхом дослідження кислотно - основних властивостей заміщених N-ФАК (>120 сполук) доведено, що передача електронних ефектів замісників крізь місткову NH-групу утруднена, чутливість реакційного центру до впливу замісників у


  •