LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

антраніловому фрагменті N-ФАК у @2,3 рази вища ніж у неантраніловому; показаний комбінований механізм передачі ефектів замісників і виявлено, що реакційні константи rI і rR близькі. Одержане єдине кореляційне рівняння зв'язку рКа з s-константами замісників у обох фрагментах молекули, яке використовується для прогнозування кислотно-основних властивостей заміщених N-ФАК з високою надійністю.

Шляхом вивчення електричної провідності розчинів заміщених

N-ФАК при різних температурах досліджена термодинаміка їх іонізації і показана ендотермічність процесу з переважаючим впливом ентропійного фактору; визначені гідродинамічні радіуси іонів і доведена незначна сольватація аніонів. Виявлена ізоентропійність цієї реакційної серії.

Шляхом вивчення розподілу 115 заміщених N-ФАК у системі октанол- вода визначені коефіцієнти розподілу, доведена їх адитивність, що дозволило розрахувати константи гідрофобності p 21 молекулярного фрагменту. Одер-жані параметри використані для молекулярного дизайну біологічно активних похідних N-ФАК.

Систематично вивчена кінетика реакції лужного гідролізу b-діалкіламі- ноетилових та метилових ефірів заміщених N-ФАК при різних температурах, встановлено її другий порядок. Виявлено зростання констант швидкості з збільшенням електрофільності атому вуглецю реакційного центру та симбатність силі відповідних кислот, застосовність рівняння Гаммета не лише для пара- і мета-, але й орто-заміщених з однаково невеликими реакційними константами, що зменшуються з зростанням температури. Багатофакторним кореляційним аналізом доведено, що індукційні і резонансні константи близькі до r. Доведена ізокінетичність реакції з ентальпійним типом контролю.

Досліджені кислотно - основні властивості гідразидів заміщених N-ФАК. У межах принципу ЛВЕ доведено, що реакційні константи r"rI "rR і менші за r для заміщених анілінів через ізолюючий вплив –CONH-групи. Одержане єдине рівняння зв'язку рКВН+ з s-константами Гаммета обох фрагментів молекули доводить однаково невелику чутливість реакційного центру до впливу замісників і дозволяє з високою надійністю прогнозувати основність цих біологічно активних сполук.

Систематично досліджена кінетика реакції ацилювання заміщених гідразидів N-ФАК та 9-гідразиноакридинів бензоїлхлоридом при різних температурах. Доведено її другий порядок, розраховані численні кінетичні та активаційні параметри, їх підпорядкованість рівнянню Гаммета з невеликими r через незначний розподіл зарядів у перехідному стані, зменшення r з зростанням температури, симбатність між реакційною здатністю нуклеофілу та його основністю. Показано, що анелювання циклу призводить до зниження чутливості реакційного центру. Виявлена ізопараметричність реакції з ентальпійним типом контролю; підтверджено її механізм узгодженого заміщення SN2 типу.

Досліджені кислотно-основні властивості заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-метиламіно-, 9-гідразиноакридину, 9-тіоакридону, акридиніл-9-тіооцтових кислот (>100 сполук). Показано, що анелювання циклу збільшує основність: як і введення тіонної групи; 9-NH2-група збільшує основність акридину на ~5 порядків (DрКВН+ = 5,23), а 9-NH-NH2-група лише на 0,22 одиниці рКВН+ через те, що катіон першої сполуки стабілізовано супряженням. Аналіз кореляцій рКВН+ -f(s) виявив невелику чутливість реакційного центру до структурних перетворень, яка зменшується з анелюванням циклу. Одержані s-константи для 5 замісників.

Різними методами (емпіричним адитивним, хімічної топології і теорії графів, фізико-хімічним) створені адекватні математичні моделі залежності протизапальної, анальгетичної, діуретичної, антибактеріальної активності похідних N-ФАК та акридину від структури їх молекул.

Наукова і практична значимість. Результати дослідження реакційної здатності похідних N-ФАК та акридину, зв'язку структура – фармакологічна активність закладають підвалини фундаментального підходу до молеку-лярного дизайну високоефективних біологічно активних речовин цих класів.

Кореляційні рівняння, що описують вплив структурних факторів у молекулах похідних N-ФАК та акридину на константи їх іонізації, використовуються для прогнозування кислотно-основних властивостей численних різноманітних похідних, їх ліпофільності, при кінетичних дослід-женнях, для створення науково обгрунтованих умов синтезу цілої низки перспективних у біологічному відношенні сполук.

Коефіцієнти розподілу і константи гідрофобності застосовані для встановлення кількісних співвідношень структура – біологічна активність у широких ізоструктурних рядах похідних N-ФАК.

Кількісні закономірності реакції лужного гідролізу b-діалкіламіно-етилових та метилових ефірів заміщених N-ФАК використані при створенні математичних моделей фармакологічної дії цих сполук і молекулярного дизайну найефективніших фармакофорів, для оптимізації синтезу біологічно активних гідразидів.

Кінетичні дослідження реакцій ацилювання заміщених гідразидів N-ФАК та 9-гідразиноакридинів дозволили вдосконалити одержання числен-них ацильних похідних, перспективних у біологічному відношенні.

Визначені в роботі кількісні залежності біологічної активності похід-них N-ФАК та акридину від їх структури дозволили цілеспрямовано синтезу-вати низку активних антифлогістиків, анальгетиків, діуретиків, антисептиків.

Методика кількісного визначення заміщених N-ФАК методом двофаз- ного титрування застосована при дослідженні їх ліпофільних властивостей, для вивчення фармакокінетики препаратів цього ряду у Тернопільській і Івано-Франківській медичних академіях, Харківському медичному універ-ситеті, Українській медичній стоматологічній академії, оцінки їх якості в Інституті підвищення кваліфікації спеціалістів фармації.

Методика диференційного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду та хлороводневої кислоти у технологічних сумішах з застосу-ванням 2-метокси-6,9-дихлоракридину, як індикатора, використовується на Харківському хіміко-фармацевтичному заводі "Червона зірка".

Екстракційно-хроматографічна методика диференційного визначення дифеніламіну, 4-амінодифеніламіну та діафену ФП у природних і стічних водах з застосуванням 6-хлор-7-диметиламіносульфамоїл-9-аміноакридину, як внутрішнього стандарту, використовується АТ "Харківський коксовий завод" при контролі якості стічних вод, Харківським НДІ гігієни праці і профзахворювань при санітарно-гігієнічному контролі, Українським науковим центром охорони вод при контролі становища природних екосистем України.

Результати роботи по дослідженню реакційної здатності і кількісних співвідношень структура-активність у ряду похідних N-ФАК та акридину використовуються в навчальному процесі і наукових дослідженнях Української і П'ятигорської фармацевтичних академій, фармацевтичних факультетів Запорізького, Львівського, Далекосхідного медичних універ-ситетів,