LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

Харківського інституту вдосконалення лікарів.

Основні положення дисертації, що виносяться на захист:

  • дослідження кислотно-основних властивостей заміщених N-ФАК, їх гідразидів, гідразидів заміщених 2-хлорбензойних кислот, заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-метиламіно-, 9-гідразиноакридину, 9-тіоакридону, акридиніл-9-тіооцтових кислот, їх математичне прогнозування;

  • дослідження кондуктометричних властивостей, ліпофільності заміщених N-ФАК;

  • дослідження кінетики лужного гідролізу b-діалкіламіноетилових та метилових ефірів заміщених N-ФАК;

  • дослідження кінетики реакції ацилювання гідразидів заміщених N-ФАК, 2-хлорбензойних кислот, 9-гідразиноакридинів;

  • методика кількісного визначення заміщених N-ФАК;

  • методика кількісного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду та хлороводневої кислоти в технологічних сумішах;

  • методика кількісного визначення дифеніламіну, 4-амінодифеніл-аміну, діафену ФП у природних та стічних водах;

  • прогнозування протизапальної активності похідних N-ФАК емпі-ричним адитивним методом;

  • кореляційні залежності протизапальної і анальгетичної активності похідних акридину від їх топологічних індексів зв'язності;

  • математичні моделі залежностей протизапальної, анальгетичної, діуретичної і антибактеріальної активності похідних N-ФАК та акридину від їх фізико-хімічних параметрів (структурного і ліпофільного).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота являє собою самостійну завершену наукову працю. Дисертанту належить вирішальна роль у визначенні мети дослідження, задач її реалізації, плануванні та виконанні експерименту, його обробці, інтерпретації та узагальненні одержаних резуль-татів, формулюванні основних положень та висновків, що захищаються. Частина роботи виконана під керівництвом дисертанта студентами (Баранова І. І., Троцько Л. В., Костіна Т. А.) та аспірантом (Голік М. Ю.), науковим консультантом якого був дисертант. Речовини, що використовувалися в роботі, синтезовані співробітниками кафедри аналітичної хімії УкрФА і люб'язно передані для досліджень, за що автор висловлює їм свою щиру подяку. Фармакологічні дослідження проведені на кафедрах фармакології і фармакотерапії УкрФА.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися та обговорювалися на 2 з'ізді фармацевтів Латвійської РСР (Рига, 1984), 2 Українській республіканській конференції з аналітичної хімії (Київ, 1985), 15 Українській республіканській конференції з органічної хімії (Ужгород, 1986), Українській республіканській конференції "Оптимізація лікарського забезпечення і шляхи підвищення ефективності фармацевтичної науки" (Харків, 1986), 4 з'ізді фармацевтів Литовської РСР (Каунас, 1987), 7 Всесоюзній конференції з електрохімії (Чернівці, 1988), Всесоюзній конференції "Хімія і застосування неводних розчинів" (Харків, 1989), Міжнародному науковому симпозіумі "Екологічні аспекти фармації" (Москва, 1989), Всесоюзній конференції "Аналітична хімія органічних сполук" (Москва, 1991), Українській республіканській конференції "Реалізація наукових досягнень у практичній фармації" (Харків, 1991), Науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю фармацевтичного факультету Курського медичного інституту (Курськ, 1991), 1 Всесоюзній конференції з теоретичної органічної хімії (Волгоград, 1991), 16 Українській конференції з органічної хімії (Тернопіль, 1992), Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми фармації" (Харків, 1993), 1 Конгресі СФУЛТу (Львів, 1994), Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми фармації" (Харків, 1995), Науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української фармацевтичної академії (Харків, 1996), Науковій сесії відділення хімії НАН України (Харків, 1998).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 65 праць (з них статей у національних та закордонних журналах і збірниках – 34, депонованих рукопи- сів – 5, тез доповідей наукових конференцій – 25, авторських свідоцтв – 1).

Характеристика методології і методів дослідження. У роботі використані сучасні методи фізичної органічної хімії: потенціометрія, кондуктометрія, газо-рідинна хроматографія. Робота грунтується на методо-логії комп'ютерного моделювання і багатофакторного кореляційного аналізу.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 299 сторінках ма- шинописного тексту, містить 102 таблиці, 35 рисунків та складається з вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних джерел, який містить 416 найменувань, додатків. У першому розділі наводиться огляд літератури. Другій розділ присвячений вивченню реакційної здатності і фізико-хімічних властивостей похідних N-ФАК. У третьому розділі подано результати дослідження реакційної здатності похідних акридину і їх аналітичного використання. Кількісні співвідношення структура-біологічна активність похідних N-ФАК та акридину обговорюються у четвертому розділі.


ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ


РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

ПОХІДНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ


З метою дослідження реакційної здатності замішених N-ФАК в обо-ротних умовах визначені константи їх іонізації (127 сполук) методом потен-ціометричного титрування в змішаному розчиннику діоксан-вода (60 об. % діоксану) при 298 К:

Доведено, що ці сполуки – слабкі кислоти, на величини їх рКа впливає природа та положення замісників у молекулі (табл. 1). Акцепторні замісники збільшують силу кислот через стабілізацію їх аніонів за рахунок делокалізації заряду. Але чутливість антранілового і неантранілового фрагментів молекули N-ФАК до передачі впливу замісників на реакційний центр суттєво відріз-няється. Наприклад: введення 4-NO2-радикалу в неантраніловий фрагмент молекули зменшує рКа на 0,58 одиниці рКа , а поява цього ж замісника у антраніловому фрагменті знижує рКа на 1,35. Вірогідно, це пов'язано як з віддаленністю неантранілового фрагменту від реакційного центру, так і з ізолюючим впливом місткової NН-групи через порушення компланарності молекули, що підтверджено квантово-хімічними розрахунками торсійних кутів між цими фрагментами.

Кореляційний аналіз кількісного впливу замісників у неантраніловому фрагменті молекули N-ФАК за рівнянням Гаммета свідчить, що r для всіх 13 досліджених серій близькі і невеликі за абсолютною величиною, тобто передача впливу замісників через місткову NН-групу утруднена. Розподіл сумарного ефекту на індукційний та резонансний виявив комбінований механізм впливу замісників на реакційний центр, показано, що r"rI "rR. Вперше методом r-r аналізу розрахован трансмісійний фактор p = 0,49 для

2-ариламіно-групи. Аналіз зв'язку рКа з s-константами замісників у антрані-ловому фрагменті молекули показав,