LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

що r близькі між собою та перебільшу-ють r заміщених бензойних кислот у тому ж розчиннику. Отже введення фенільного ядра з містковою NН- групою підвищує чутливість реакційного центру до впливу замісників.

Методом багатофакторного кореляційного аналізу одержане об'єднане рівняння Гаммета, що описує вплив замісників у антраніловому (s) та неантраніловому (s) фрагментах молекули N-ФАК:

рКа = (6.720.06) – (1.870.05)s - (0.730.07)s (2)

n = 127 S = 0.17 R = 0.933

З (2) витікає, що чутливість реакційного центру до збурюючого впливу замісників у антраніловому фрагменті у @2,3 рази більша, ніж у неантраніло-вому. Доведена висока прогнозуюча здібність рівняння (2).

Одержані результати використані для визначення коефіціентів розподілу у системі октанол-вода, для прогнозування кислотності нерозчин-них заміщених N-ФАК, при дослідженні кінетики реакції лужного гідролізу складних ефірів, при створенні математичних моделей залежності біологічної активності похідних N-ФАК від їх фізико-хімічних параметрів.

Досліджена електрична провідність розчинів 4-NO2-N-ФАК у змішан-ному розчиннику вода-діоксан (60 об. % діоксану) у температурному інтервалі 278- 318 К. Доведено, що для цих електролитів закон Онзагера, на відміну від закону Оствальда, не витримується. Одержані значення питомої (c) і еквивалентної (l) електричної провідності використані для розрахунку термоди-намічних констант іонізації (рКат), граничної еквівалентної електричної провідності (l0) за методом Шидловського, гідродинамічних радіусів іонів (r) за рівнянням Стокса, термодинамічних параметрів іонізації: ізобарно-ізотермічного потенціалу (DG), ентальпії (DН), ентропії (DS) (табл.1). Аналіз добутку Писаржевського-Вальдена, як і r, доводить невелику сольватацію аніонів, при цьому положення замісника найчастіше суттєвого впливу не справляє. Зростання температури знижує lgl0h0, вірогідно, через зменшення асоціативних процесів у розчиннику. Зв'язок рКат- (s) при всіх досліджених температурах аналогічний залежності рКа -(s). Реакційні константи r невеликі (у @2 рази менш rRC6H4COOH у тому ж розчиннику) і зменшуються з зростанням температури. Доведено ендотермічність процесу іонізації, невелику чутливість ентальпії іонізації до структурних змін у молекулі N-ФАК, ізоентропійність реакційної серії. Результати дослідження використані для оцінки впливу сольватаційних рівноваг на ліпофільніcть заміщених N-ФАК і визначення кількісних співвідношень між їх структурою і біологічною активністю.

Біологічна активність сполук залежить від їх ліпофільних власти-востей. Саме вони визначають як здатність молекул проникати крізь ліпідні шари мембран, так і їх гідрофобну взаємодію з окремими ділянками рецептору. Ліпофільність сполуки характеризується коефіцієнтом її розподілу (Р) в системі октанол – вода. Найчастіше Р визначають методом "струшуван-ня" з наступним визначенням концентрації речовини у водному та органіч-ному шарах. Але заміщені N-ФАК надзвичайно малорозчинні в воді, тому цей спосіб визначення Р зазнає ряд утруднень. Із застосуванням теорії іонних рівноваг і вищої алгебри метод був вдосконалений (детально викладений у дисертації). Концентрація заміщених N-ФАК визначалась методом двофазного титрування за розробленою автором методикою. При визначенні Р враховувалася іонізація кислот з використанням рівняння (2). Одержані lgР 115 заміщених N-ФАК свідчать про їх гідрофобність, що залежить від природи замісників. Замісники великого розміру (CH3-, Br-, I-, Cl- тощо) з невеликою енергією гідратації підвищують гідрофобність. Введення до молекули N-ФАК полярних радикалів (NO2-, SO2NH2- тощо) з сильною поляризуючою дією підсилює ліпофільність сполук, але поява в полярній сульфамоїльній групі об'ємних вуглеводневих радикалів (СН3-, С2Н5-, С4Н9- тощо) викликає зворотний ефект. Значення Р залежать й від положення замісників у молекулі. Доведено симбатність lgP гідродинамічним радіусам відповідних іонів.

Труднощі експериментального визначення lgP вимагають розробки методів їх теоретичного розрахунку. Вирахувані за методами Ханша і Реккера lgP суттєво відрізняються від експериментальних через неадекватні значення констант гідрофобності p.

Використовуючи значення lgP 115 заміщених N-ФАК, розраховані константи гідрофобності p 21 структурного фрагменту цих сполук за рівнянням:

p = lgPR-X – lgPR-H (3)

де PR-H, PR-X – коефіцієнти розподілу у системі октанол-вода незаміщеної

молекули і молекули з замісником Х відповідно.

Величина p зменшується в ряду: 4-J>3-J>2-I>3-Br>4-Br>3-Cl>4-Cl> 2-Br> 3-CH3>4-CH3>2-CH3>2-Cl>3-SO2NHC4H9>3-SO2N(C2H5)2>4-OCH3> 3-OCH3>2-OCH3>3-NO2>3-SO2NHCH3>4-SO2NH2>3-SO2NH2

Коефіцієнти розподілу, вираховані з використанням одержаних конс-тант гідрофобності, практично співпадають з експериментальними.

Результати дослідження ліпофільних властивостей заміщених N-ФАК використані для молекулярного дизайну активних фармакофорів у широких ізоструктурних рядах їх похідних.

Відсутність експресної методики визначення заміщених N-ФАК стримує фармакокінетичні дослідження антифлогістиків цього ряду. Тому розроблена методика їх кількісного аналізу методом двофазного титрування з тимолфталеїном як індикатором. Методика експресна, репрезентативна, відносна помилка визначення не перевищує 0,5%.

b-Діалкіламіноетилові і метилові ефіри заміщених N-ФАК подібні за біологічною дією до відповідних кислот, але більш біодоступні. Їх реакційна здатність оцінювалась за кінетичними дослідженнями реакції лужного гідролізу. Вибір реакції обумовлений, з одного боку, можливістю оцінити їх метаболізм в організмі, з другого – оптимізувати синтез перспективних у біологічному відношенні похідних.

Реакція проходить за схемою:

Численними тестами доведено її другий порядок, визначені константи швидкості (k) при 298, 308, 318, 328, 338, 348, 358 К для b-діалкіламіно-етиловіх ефірів, а для метилових – при 318, 328, 338, 348, 358 К (табл. 2). Їх аналіз свідчить, що донорні замісники зменшують k, а акцепторні – виклика-ють протилежний вплив через стабілізацію аніону кислоти за рахунок більшої делокалізації його заряду. Тобто швидкість реакції зростає з збільшенням електрофільності атому вуглецю карбонільної групи ефіру. Подовження вуглеводневого ланцюгу в спиртовому фрагменті ефіру в межах помилки досліду не впливає на k.

Доведено, що залежність lgk - (s) статистично вірогідна для м-,п- й о-похідних з однаково невеликими r, що вказує на незначний розподіл зарядів у перехідному стані. Це дозволило одержати єдине рівняння Гаммета для 2,4-похідних b-диметил- і b-діетиламіноетилових ефірів. Реакційні константи в межах помилки експерименту співпадають для аміноетилових і метилових ефірів, що дає підставу припустити спільний механізм передачі впливу замісників на реакційний центр.



Величина r