LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

антибатна температурі, тобто чутливість реакційного центру до збурюючого впливу замісників знижується з підвищенням температури. Багатофакторним кореляційним аналізом доведено, що чутливість до структурних перетворень антранілового фрагменту (r) молекули ефіру в @ 2 рази вище за неантраніловий фрагмент (r):

lgk318 = (-4.1060.032) + (2.0900.050)s + (1.0560.020)s (5)

r r

n = 26 S = 0.078 R = 0.956

Розподіл сумарного ефекту впливу замісників на індукційний та резонансний виявив, що rI"rR "r і антибатні зміні температури. Зв'язок lgk – pKа відповідної кислоти лінійний.

Визначені кінетичні (ЕА, lnА) і термодинамічні (DН, DS, DG) параметри активації (табл. 2). Виявлено, що введення до молекули субстрату акцепторного замісника зменшує ЕА, DН, DG, на відміну від DS, вплив донорних замісників зворотний. Аналіз параметрів активації показав, що реакція проходить за ВАС2 механізмом через утворення високосиметричного інтермедіату, її синхронність.

Численними тестами доведена ізокінетичність реакції з ентальпійним типом контролю (b =650 К). Обчислені кореляційні рівняння ізопарамет-ричності, що одночасно враховують вплив замісників і температури (s, 1/Т). Наприклад, для b-діалкіламіноетилових ефірів заміщених N-ФАК:

lgk = (3.7980.021) + (1.1140.037)s - (2.2210.037) 1031/T + (6)

+ (0.7130.024) 103s1/T

n = 112 S = 0.002 R = 0.996

Встановлена кореляція параметрів ІЧ-спектрів цих сполук з кінетич-ними характеристиками реакції їх лужного гідролізу.

Результати дослідження реакційної здатності ефірів заміщених N-ФАК використані для молекулярного дизайну ефективних фармакофорів цього класу, для оптимізації умов одержання біоактивних гідразидів, які в свою чергу є вихідними продуктами у синтезах численних фармакологічно активних гідразонів.

З метою оптимізації синтезу ацильних похідних гідразидів заміщених N-ФАК, перспективних у біологічному відношенні, досліджена реакційна здатність цих сполук у оборотних (кислотно-основні рівноваги) і необоротних (кінетика реакції ацилювання) умовах. Методом потенціо-метричного титрування у змішаному розчиннику етанол -вода (50 мол. % етанолу) визначені рКВН+ 18 гідразидів заміщених N-ФАК (табл.3) шляхом вивчення рівноваги:

Одержані результати свідчать про невелику основність цих сполук, що зменшується при появі електроноакцепторного радикалу у молекулі через зменшення електронної густини на реакційному центрі, донорні замісники викликають зворотний ефект. Щоб оцінити вплив 2-ариламіно-групи на основність гідразидів, визначені рКВН+ 12 гідразидів заміщених бензойних кислот у тих же умовах і показано, що ця група викликає послаблення основності Залежність рКВН+ - (s) близька до лінійної (рис. 1).

Багатофакторним кореляційним аналізом одержано рівняння зв'язку рКВН+ з sI і sR – константами Гаммета. Наприклад, для гідразидів заміщених

4-NO2-N-ФАК:

рКВН+ = (1.900.18) - (0.410.08)sI - (0.430.06)sR (8)

n = 9 S = 0.013 R = 0.974

Цікаво відзначити, що r"rI"rR, але менші r для заміщених анілінов, що вказує на ізолюючу дію СОNН-групи.

Одержане єдине рівняння залежності рКВН+ від s-констант замісників у обох фрагментах молекули:

рКВН+ = (2.200.11) - (0.390.098)s - (0.410.07)s (9)

n = 18 S = 0.019 R = 0.967

Воно свідчить про практично співпадаючу невелику чутливість цих фрагментів до структурних перетворень.

Систематично досліджена кінетика реакції ацилювання гідразидів

Численними дослідами встановлено, що гідразид реагує з бензоїлхлоридом у співвідношенні 2:1 і реакція не ускладнена автокаталізом. Кінетика реакції описується рівнянням другого порядку для необоротних процесів, визначені константи її швидкості при 298, 308, 318, 328 К (табл. 3).

Донорні замісники прискорюють процес. 2-Заміщені більш реакційно-здатні ніж 3,4-заміщені. Порівняння кінетичних даних гідразидів заміщених N-ФАК і бензойних кислот, також визначених нами, свідчить про ізолюючий вплив 2-ариламіногрупи. Кореляційній аналіз залежностей lgkt-(s) показав, що при всіх температурах досліду реакційна серія підкоряється рівнянню Гаммета з надійними статистичними характеристиками, які покращуються при роздільній кореляції 2- і 3,4-заміщених. (рис. 2). Значення r від'ємні, що підтверджує SN2 механізм нуклеофільного заміщення, і невеликі, тобто чутливість

реакцій-ного центру до структурних перетво-рень у молекулі низька через незнач-ний розподіл зарядів у інтермедіаті. Із зростанням температури r зменшу-ється. Виявлена симбатність між реакційною здатністю гідразиду та

Рис.1. Залежність рКВН+-(s) для гідразидів заміщених N-ФАК (1 - 4-Cl-заміщені,2 - 4-NО2заміщені).


його основністю.

Багатофакторним кореляцій-ним аналізом призведено розподіл сумарного ефекту впливу замісника

на індукційний і резонансний:

lgk298 = (-0.9020.030) - (0.6860.062)sI -(0.6710.014)sR (11)

n = 6 S = 0.018 R = 0.990


З рівняння (11) витікає, що rI"rR"r. Аналіз кінетичних (ЕА, lgА) і термодинамічних (DH, DS, DG) параметрів активації (табл. 3) показав, що донорні замісники знижують ЕА і DH, DG мало залежить від природи та положення замісника, ентропій-ний внесок до DG значно переви-щує ентальпійний. Високі від'ємні значення DS підтверджують SN2 механізм реакції з утворенням високовпорядкованого перехід-ного стану. Показана синхрон-



ність реакції. Численними теста-ми доведено дотримання ізокіне-тичного співвідношення і явища ізопараметричності. Вирахована

ізокінетична температура b = 453 К, величина якої вказує на ентальпійний контроль процесу.

Окремо для 2- і 3,4-заміщених розраховані рівняння ізопараметрич-ности. Наприклад, для гідразидів 3,4-заміщених N-ФАК:

lgk = (4.7240.016) - (1.3780.024)s - (1.6740.031)1031T + (12)

+ (6.0910.025)102s1T

n = 24 S = 0.001 R = 0.998

Результати дослідження свідчать, що реакція ацилювання протікає за механізмом нуклеофільного заміщення SN2 і кінетично складна: повільною швидкістьлімітуючою стадією є первинна атака електронною парою азоту аміногрупи гідразиду по карбонільному атому вуглецю бензоїлхлориду. В результаті асоціації нуклеофілу і субстрату утворюється їх молекулярна сполука, яка перетворюється на єнольну форму з наступним відщепленням НСl і утворенням кінцевого продукту. Хлороводень, що виділяється, швидко реагує за іонним механізмом з утворенням солі.

Результати дослідження реакційної здатності гідразидів заміщених N-ФАК використані для спрямованого конструювання активних фармако-форів цього класу і оптимізації синтезу їх численних ацильних похідних.




РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ І АНАЛІТИЧНЕ