LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

ВИКОРИСТАННЯ ПОХІДНИХ АКРИДИНУ


Похідні акридину широко застосовуються в сучасній медицині (понад 25 препаратів), та в аналітичній практиці як люмінесцентні рН-індикатори, внутрішні стандарти в газо-рідинній хроматографії. Тому дослідження системи акридину безперечно являє інтерес. Для створення оптимальних умов синтезу препаратів цього ряду, встановлення зв'язку структура-біологічна активність, розширення області їх аналітичного використання, а також вирішення ряду теоретичних питань в хімії акридину: оцінки чутливості акридинієвого циклу до структурних перетворень у молекулі при різних реакційних центрах (у гетероциклі та поза ним), при таутомірних перетвореннях тощо, систематично вивчена реакційна здатність у широких ізоструктурних рядах його похідних, розроблені методики аналізу складних технологічних сумішей, природних і стічних вод з використанням заміщених акридину.

Вивчені кислотно - основні рівноваги в розчинах заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-алкіламіно-, 9-гідразиноакридину:


Визначені константи іонізації (рКВН+) кислот, супряжених із заміщени-ми акридину (~100 сполук) у змішаному розчиннику етанол-вода (50 мольн. % етанолу) при 298 К методом потенціометричного титрування (табл. 4).

Доведено, що введення до молекули акридину електроноакцепторних замісників підсилює його основність через зростання електронної густини на гетероциклічному азоті, донорні замісники справляють протилежний вплив. Введення 9-NH2 –групи збільшує основність акридину на 5 порядків,

9-NH-NH2-групи – лише на 0.22 одиниці рКВН+ через те, що 9-аміно-акридиній іон стабілізовано супряженням. Поява ж 9-NH2-групи в інших положеннях молекули акридину, де резонансна стабілізація неможлива, викликає лише невелике підсилення основності (DрКВН+"0.2). Введення до NH2-групи донорного CH3-радикалу викликає незначне збільшення основнос- ності.


У рамках принципу ЛВЕ одержані кореляційні рівняння зв'язку рКВН+ заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-алкіламіно-, 9-гідразиноакридину з s-константами Гаммета (табл. 5), що мають високу прогнозуючу здатність. З лінійної залежності випадають дані для 4-0CH3-заміщених, вірогідно, через наявність внутрішньомолекулярного Н- зв'язку між киснем метокси-групи та реакційним центром. Невеликі r цих ізоструктурних серій свідчать про низьку чутливість реакційного центру до структурних змін у молекулі.


Порявняння r протонування 4-амінопіридину, 4-амінохіноліну, 9-амі-ноакридину свідчить, що анелювання циклу призводить до суттєвого зниження чутливості реакційного центру. Визначені s-константи 5 замісників (1-0CH3; 3-0CH3; 2-SO2N(CH3)2; 7-NO2; 9-NH-NH2).

Реакційна здатність заміщених 9-гідразиноакридину в необоротних умовах оцінювалась за кінетикою реакції їх ацилювання бензоїлхлоридом у хлороформі при різних температурах:

Численними тестами доведено її другий порядок, розраховані константи швидкості (k) при 298, 308, 318, 328 К, кінетичні (ЕА, ln A) і тер-

модинамічні (DH, DS, DG) параметри активації. Донорні замісники, на відміну від акцеп-торних, збільшують k через зростання нуклеофільності реакційного центру. Коре-ляційний аналіз залежностей lgk - (s) при різних темпе-ратурах показав підпорядкован-ність реакційної серії рівнянню Гаммета (табл. 6), а знак і вели- чина r вказує на невисоку чут-









ливість електронної системи гетероциклу до структурних змін у молекулі, антибатну температурі, про незначний розподіл зарядів у перехідному стані і синхронність процесу. r ацилювання фенілгідразинів (r = -2,15) суттєво перебільшує r цієї реакції для 9-гідразиноакридинів., що також свідчить про зниження чутливості реакційного центру при анелюванні циклу. Виявлена симбатність між lgk і рКВН+ нуклеофілу. Показано, що електроноакцепторні замісники, на відміну від електронодонорних, збільшують ЕА, DН, DG, знижують DS. Високі від'ємні значення DS свідчать про високосиметричну структуру перехідного стану. Численними тестами доведено існування ізокінетичного співвідношення і визначено b = 510 К, що вказує на ентальпійний контроль реакції. Методом багатофакторного аналізу одержано рівняння ізопараметричності:

lg k = (3.2970.020) - (2.1450.011)s - (1.3200.052)1031/T + (15)

+ (1.0940.035)103s1/T

n = 52 S = 0.052 R = 0.987

Показана його висока прогнозуюча здібність.

Доведено, що реакція є кінетично складною, сумарний процес являє собою послідовність двох реакцій другого порядку. При цьому швидкість-лімітуючою стадією є значно повільніше протікаючий процес ацилювання.

Реакційнна здатність заміщених 9-тіоакридонів досліджена на прототропній тіон-тіольній рівновазі:

Методом потенціометричного титрування у бінарному розчиннику етанол-вода (50 мольн. % етанолу) визначені рКа I і II рівноваг 18 сполук при 298 К. Показано, що заміщені 9-тіоакридону є слабкими NН-кислотами, сила яких зменшується з введенням до молекули електронодонорних замісників. Основність тіонної групи досить велика (рКа " 11) і зростає з збільшенням електроноакцепторних властивостей замісників. Порявняння рКа (I) і рКа (II) 9-тіоакридону та 4-тіохіноліну вказує, що анелювання циклу призводить до підсилення основності. Вплив замісників для обох рівноваг кількісно описується рівнянням Гаммета. Поза лінійної залежності рКа (I) і рКа (II) 4-OCH3-заміщених, вірогідно через Н-зв'язок. Близькість реакційних констант для обох вивчених реакційних серій дозволила одержати кореляцій-ні рівняння, що описують прототропні рівноваги будь-яких заміщених 9-тіо-акридону:

рКа (I) = (4.180.02) - (1.700.08)s (17)

n = 16 S = 0.025 R = 0.991

рКа (II) = (12.780.02) - (1.960.12)s (18)

n = 16 S = 0.034 R = 0.988

(із кореляцій виключені 4-OCH3-заміщені)

Цікаво відзначити, що r обох рівноваг близькі, незважаючи на різницю в реакційних центрах, але суттєво відрізняються від r іонізації заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-алкіламіно-, 9-гідразиноакридину, у розчинах яких тауто-мірних перетворень не існує.

Вивчення кислотно-основних властивостей заміщених акридиніл-9-тіооцтових кислот (17 сполук) показало, що їх кислотність дуже низька і зменшується з введенням до молекули донорних замісників. Для обох досліджених реакційних серій справедливо рівняння Гаммета з r1"r2"2.2, що дозволило одержати єдине кореляційне рівняння зв'язку рКа - (s):

рКа = (12.940.08) - (2.290.15)s (19)

n = 17 S = 0.110 R = 0.957

Результати дослідження реакційної здатності похідних акридину вико-ристані для оптимізації синтезу їх численних біологічно активних похідних, для комп'ютерного