LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

моделювання потенційних лікарських препаратів цього класу.

Розроблена методика диференційного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду і хлороводневої кислоти в технологічних сумішах. Вона базується на неводному титруванні вільної НCl розчином амідопірину з 2-метокси-6,9-дихлоракридином як індикатором, наступним метанолізом ацилхлориду при нагріванні і аналогічним визначенні НCl, що виділилася. Вміст ацетилсаліцилової кислоти визначають титруванням метанольним розчином КОН. Методика селективна, експресна.

Розроблена методика диференційного визначення дифеніламіну, 4-амі-нодифеніламіну, діафену ФП у стічних і природних водах, яка заснована на екстрації амінів хлороформом і їх наступним газо-хроматографічним визначенням з використанням 6-хлор-7-диметилсульфамоїл-9-аміноакридину як внутрішнього стандарту. Визначені оптимальні умови екстракції і хроматографування. Методика чутлива, селективна, надійна.


ДОСЛІДЖЕННЯ КІЛЬКІСНИХ СПІВВІДНОШЕНЬ

СТРУКТУРА –БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ У РЯДУ ПОХІДНИХ

N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ ТА АКРИДИНУ

Встановлення зв'язку між структурою речовини і її біологічною активністю – одна з актуальніших проблем спрямованого моделювання потенційних фармацевтичних препаратів, бо є единою розумною альтернативою тотальному високозатратному біологічному скринінгу. Співвідношення досліджувалися за трьома різними методами:

1. Емпіричним адитивним методом Фрі-Вільсона, який вимагає лише величини біологічного відгуку.

2. Хімічної топології та теорії графів.

3. Фізико-хімічним методом, який дозволяє проаналізувати вплив фізи-ко-хімічних параметрів молекули на її біологічну активність.

За методом Фрі-Вільсона проаналізована протизапальна активність в ізоструктурних рядах заміщених N-ФАК, їх гідразидів та тіосемікарбазидів. Біологічна активність сполуки (lgП) за цим методом визначається сумою внесків ai кожного замісника у певному положенні в молекулі:

lgП = lgП0 + Si ai (20)

де lgП0 – активність незаміщеної структури;

Si- критерій Кронекера: Si = 0, якщо замісник відсутній,

Si= 1 при його наявності;

ai – інкремент, що вносить замісник.

Розв'язуючи систему одержаних рівнянь багатофакторним кореля-ційним аналізом, розраховані внески замісників до протизапальної актив-ності. Наприклад, для заміщених N-ФАК внески замісників в антраніловому фрагменті додатні і зменшуються в ряду:

4-NO2>5-SO2NH2>5-SO2NHCH3>5-SO2N(C2H5)2>SO2NHC4H9>

5-SO2N(CH3)2> 4-Cl

Внески замісників у неантраніловому фрагменті різні за знаком і знижуються в ряду:

3-CH3>3-ОCH3>4-Cl >4-ОCH3>2-Cl>2-CH3>2-ОCH3>4-CH3

Починаючи з 2-Cl радикалу внески від'ємні.

На численному експериментальному матеріалі доведена надійність прогнозу за одержаними кореляційними рівняннями.

Теоретико-графові і топологічні уявлення набувають все зростаючої за своєю важливістю ролі в різних галузях хімії. В роботі з використанням теоретико-графового опису молекули досліджено зв'язок хімічна структура – біологічна активність похідних акридину. Розраховані молекулярні індекси зв'язності (cR), що описують топологію молекули, для заміщених 9-тіоакри-дону, акридиніл-9-тіооцтових кислот, 9-гідразиноакридину:

cR =S (Vi Vj)-1/2 (21)

де Vi,Vj –ступені вершин i, j в графі; підсумування проводиться за всіма

ребрами графу.

Доведена лінійна кореляція протизапальної і анальгетичної активності сполук з їх індексами зв'язності (табл. 7). Її аналіз виявив, що протизапальна активність сполук антибатна їх cR , як і анальгетична активність тіопохідних. Анальгетична активність заміщених 9-гідразиноакридину збільшується з зростанням їх індексів зв'язності. Надійність прогнозу за цими рівняннями підтверджена спрямованим синтезом перспективних фармакофорів: 3-хлор-акридиніл-9-тіооцтової кислоти – антифлогістика, морфолінової солі 2-мето-кси-6-хлоракридиніл-9-тіооцтової кислоти – анальгетика. Показана перспек-тивність використання теорії графів для позаекспериментального прогно-зування біологічної активності похідних акридину.



Для дослідження кількісного звязку біологічної активності численних похідних N-ФАК та акридину з фізико-хімічними параметрами молекул застосований метод Ханша, що базується на лінійній залежності енергії процесу від фізико-хімічних параметрів сполуки, які вважаються незалежними перемінними. За цією моделлю біологічна дія сполуки обумовлена її проникненням крізь біомембрану та подальшою взаємодією з рецептором. Перший процес залежить від транспортних властивостей молекули, які характеризуються параметрами її гідрофобності. Другий обумовлений електронною структурою молекули. Параметрами гідрофобності служили логарифми коефіцієнтів розподілу (lgР) в системі октанол-вода, визначені нами експериментально, або константи гідрофобності p, розраховані з одержаних експериментальних даних. Як параметри, залежні від електронної структури молекули, застосовані величини рКа для речовин, що іонізуються, або Ss-констант Гаммета для неіоногених сполук. Міра біовідгуку – логарифм індексу біологічної активності (lgБА). Розрахунок оптимальних кореляційних рівнянь, описуючих зв'язок lgБА з обраними параметрами, виконувався за методом багатофакторного аналізу з включенням перемінних.

Залежність протизапальної активності заміщених N-ФАК від їх фізико-хімічних параметрів описується рівнянням:

lgП = 1.829 – 0.020рКа – 0.027lgP – 0.011lg2P (22)

n = 37 S = 0.032 R = 0.945

Згідно з (22) lgП лінійно залежить від кислотно-основних властивостей. Збільшення кислотності симбатно підвищує антифлогістичну дію. Залежність lgП -( lgP) досягає максимума при lgP = -2.6, що суттєво нижче експериментальних lgP заміщених N-ФАК. Тобто реально спостережені lgP розташовані на спадній ділянці параболи, де зростання lgP призводить до послаблення протизапальної дії. Висока прогнозуюча здатність рівняння (22) доведена на численних заміщених N-ФАК, у тому числі лікарських препаратах – мефенаміновій і меклофенаміновій кислотах.

Для більшості (>80%) з 7 досліджених ізоструктурних серій похідних N-ФАК оптимальні кореляційні рівняння зв'язку lgП з фізико-хімічними параметрами сполук аналогічні (22). Для заміщених N-ФАК, їх солей, діалкіламіноетилових і метилових ефірів, оксіалкіламідів, гідразидів, тіосемікарбазидів протизапальна активність лінійно залежить від електронної структури (рКа, s) і параболічно від транспортних властивостей. Існування єдиної математичної моделі антифлогістичної дії цих сполук вказує на однотипність її механізму. На великому експериментальному матеріалі доведена висока прогнозуюча здібність цих рівнянь. Їх використання дозволило спрямовано синтезувати низку активних антифлогістиків.

Кореляційний аналіз зв'язку анальгетичної