LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

активності похідних N-ФАК (кислоти, їх діалкіламіноалкілові ефіри, оксіалкіламіди, гідразиди, тіосемікарбазиди) з їх фізико-хімічними параметрами виявив, що для всіх 7 досліджених ізоструктурних серій залежність lgА від рКа (s) і lgP (p) має нелінійний характер і описується рівняннями загального типу:

lgА = a + bрКа (Ss) + clgP (p) + d рКа (Ss)lgP (p) (23)

Згідно одержаної математичної моделі анальгетична активність зростає зі зменшенням кислотності і ліпофільності молекули. Але залежність має перехресний член, тобто вплив замісників не адитивний. Існування єдиної моделі залежності lgА від фізико-хімічних параметрів сполук дозволяє припустити однотипність механізму анальгетичної дії всіх досліджених ізоструктурних рядів. Треба відзначити, що використання як фізико-хімічного параметру констант швидкості реакції лужного гідролізу ефірів як можливого шляху їх метаболізму в організмі, суттєво покращує статистичні характерис-тики відповідних кореляційних рівнянь. Розрахована за цими рівняннями анальгетична активність лікарських препаратів - мефенамінової і меклофенамінової кислот близька до експериментальної, що додатково підтверджує надійність прогнозу.

При дослідженні впливу електронних і гідрофобних параметрів заміщених N-ФАК та їх калієвих солей на діуретичну дію визначено, що оптимальними є кореляційні рівняння типу:

lgD = a + bрКа (Ss) + clgP (p) + d lg2P (p) (24)

Згідно з (24) діурез лінійно залежить від кислотності і параболічно від транспортних властивостей молекул.

Застосування створеної математичної моделі дозволило синтезувати діуретики, активніші за дихлортіазид у 1.5 рази.

Залежність протизапальної активності похідних акридину (заміщені 6-хлор-4-карбоксифеніламіноакридину, 9-метиламіноакридину, 9-гідразиноакридину, акридиніл-9-тіооцтової кислоти) від їх фізико-хімічних параметрів має вигляд:

lgП = a + bрКа + cрКа2 + dp (25)

Одержана математична модель вказує, що протизапальна активність похідних акридину зростає з збільшенням ліпофільності лінійно. Залежність lgП від кислотності сполук параболічна. Слід відмітити, що для похідних 9-аміно- та 9-гідразиноакридину залежність проходить максимум, на відміну від похідних акридиніл-9-тіооцтової кислоти, що мають мінімальну активність при рКа = 11.7. Використовуючи це рівняння, було спрямовано одержано й підтверджено високу антифлогістичну активність понад 7 сполук.

Залежність антибактеріальної активності (lgАБ) заміщених акридину від їх фізико-хімічних параметрів описується рівнянням:

lgАБ = a + bрКа + cрКа2 (26)

Згідно з (26) залежність антибактеріальної дії від рКа параболічна, проходить максимум, але значення рКа мах суттєво вище реальних рКа сполук цього ізоструктурного ряду. Тобто зростання основності речовин сприяє підвищенню їх антибактеріальної активності. Ліпофільні властивості практич-но не оказують впливу на антибактеріальну активність. З використанням цієї математичної моделі одержано сильнодіючий антисептик – димекридин.

Дослідження кількісних співвідношень структура – біологічна активність похідних N-ФАК та акридину дозволило сконструювати і спрямовано одержати понад 20 активних фармакофорів.


ВИСНОВКИ


  • Систематично досліджені кислотно-основні властивості фармакологічно активних заміщених N-ФАК (>120 сполук). Показано, що чутливість реакційного центру до впливу замісників у антраніловому фрагменті молекули в @2.3 рази більша ніж у неантраніловому. Виявлена ізолююча роль місткової NН-групи. Доведено, що реакційні константи r"rI"rR. Одержане єдине кореляційне рівняння зв'язку рКа з s-константами замісників в обох фрагментах молекули, що використовується для кількісних прогнозів кислотно-основних властивостей сполук цього класу.

  • Шляхом вивчення електричної провідності розчинів заміщених

    N-ФАК при різних температурах досліджена термодинаміка процесу їх іонізації, виявлена його ендотермічність з переважаючим впливом ентропійного фактору; доведено, що при всіх температурах r"rI"rR та в @ 2 рази менша за r заміщених бензойних кислот, показана ізоентропійність реакційної серії.

  • Систематично досліджено процес розподілу 115 заміщених N-ФАК у системі октанол-вода, визначені коефіцієнти розподілу, показана їх адитивність. Розраховані константи гідрофобності 21 окремого молекулярного фрагменту, доведена їх висока прогнозуюча здатність. Одержані параметри використані для моделювання залежності біологічної активності сполук від їх фізико-хімічних параметрів.

  • Систематично досліджена кінетика реакції лужного гідролізу b-діалкіламіноетилових та метилових ефірів заміщених N-ФАК при різних температурах. Численними тестами доведено її другий порядок, визначені константи швидкості і виявлено їх зростання з збільшенням електрофільності атому вуглецю реакційного центру та симбатність силі відповідних кислот. Рівняння Гаммета справедливо не лише для пара- та мета-, але й для орто-заміщених з однаково невеликими реакційними константами, що зменшуються з зростанням температури. Багатофакторним кореляційним аналізом доведено, що індукційні і резонансні константи близькі до r. Показана ізокінетичность реакції з ентальпійним типом контролю. Встановлено її ВАС2 механізм.

  • Досліджені кислотно – основні властивості гідразидів заміщених N-ФАК. У межах принципу ЛВЕ доведено, що r"rI"rR та менші за r заміщених анілінів через ізолюючий вплив -СОNН-групи. Одержане єдине рівняння зв'язку рКВН+ з s-константами Гаммета обох фрагментів молекули доводить однаково невелику чутливість реакційного центру до впливу замісників та дозволяє з високою надійністю прогнозувати основність численних біологічно активних гідразидів заміщених N-ФАК.

  • Систематично досліджена кінетика реакції ацилювання гідразидів заміщених N-ФАК бензоїлхлоридом при різних температурах. Доведено її другий порядок, розраховані численні кінетичні та активаційні параметри. Їх аналіз виявив невелику чутливість реакційного центру до впливу замісників; симбатність між реакційною здатністю гідразидів та їх основністю; ізопараметричність реакції з ентальпійним типом контролю; її механізм (узгоджене нуклеофільне заміщення SN2).

  • Досліджені кислотно-основні властивості заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-метиламіно-, 9-гідразиноакридину, 9-тіоакридону, акридиніл-9-тіооцтових кислот (>100 сполук). Показано, що анелювання циклу підвищує основність, введення 9-NН2-групи збільшує основність на 5 порядків (DрКВН+ = 5.23), а 9-NН-NН2-групи – лише на 0.22 одиниці рКВН+ черз те, що катіон першої сполуки стабілізовано супряженням; тіонна група також підсилює основність. Виявлена кореляція рКВН+-(s); невелика чутливість реакційного центру до впливу замісників. Порівняння r протонування 4-амінопіридину, 4-амінохіноліну, 9-аміноакридину показало, що анелювання циклу суттєво


  •