LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Розробка методів синтезу рацемічних та оптично активних фторовмісних beta-амінокіслот

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ







ФОКІНА Наталія Олександрівна


УДК 547.466 + 577.112.389



РОЗРОБКА МЕТОДІВ СИНТЕЗУ РАЦЕМІЧНИХ ТА ОПТИЧНО АКТИВНИХ ФТОРОВМІСНИХ ?-АМІНОКИСЛОТ


02.00.10 – біоорганічна хімія




АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук











Київ – 2002


Дисертацією є рукопис


Робота виконана у відділі тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України


Науковий керівник: Академік НАН України, професор, доктор хімічних наук

Кухар Валерій Павлович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу тонкого органічного синтезу,

директор Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України


Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Колодяжний Олег Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору


доктор хімічних наук

Пашинник Валерій Юхимович

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу органічних сполук сірки


Провідна установа: Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, відділ хімії біологічно активних речовин


Захист відбудеться 25 жовтня 2002 р. о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 1).


Автореферат розіслано 25 вересня 2002 р.


Вчений секретар

спеціалізованої вченої радиД.М. Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вражаючі результати випробувань біологічних властивостей амінокислот стимулюють пошук нових, більш ефективних методів одержання цих сполук. Незважаючи на значні успіхи у синтезі амінокислот, ще існує багато проблем, що потребують свого вирішення. Особливо це відноситься до синтезу оптично активних сполук, бо тільки наявність энантіомерно чистих субстратів відкриває можливість детального вивчення їх біологічної активності і їх подальшого введення в пептидний синтез. Це пов'язано з тим, що біологічна поведінка енантіомерів хіральних сполук дуже різна. В той час, як один енантіомер може мати необхідні біологічні властивості, інший може бути менш активним, не активним або навіть токсичним.

При застосуванні хімічних підходів досягнення високої енантіо- та діастереочистоти продуктів супроводжується високою вартістю хіральних реагентів, що використовуються. У зв'язку з цим розробка методів одержання оптично активних амінокислот з доступних оптично активних природних сполук є особливо актуальною.

Крім численних "чисто" хімічних синтезів останнім часом розвиваються біокаталітичні методи одержання енатіомерних амінокислот, які завдяки доступності мікроорганізмів та ферментів є привабливими для препаративних цілей. В той же час більшість методів біокаталітичного розщеплення ?-амінокислот виявляється не ефективним для одержання оптично активних ?-амінокислот.

Враховуючи зростання інтересу до фторовмісних амінокислот, розвиток препаративних синтетичних методів ефективного та селективного введення фтору або фторовмісних угрупувань для одержання бажаних амінокислот безумовно є актуальним.

Зв'язок роботи з науковими планами та темами. Дослідження проводилось за науково-дослідною темою відділу тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України "Асиметричний синтез елементорганічних аналогів природних сполук" (2.1.10.19-93, № держреєстрації 0101U003169).

Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження була розробка методів одержання рацемічних та оптично активних ?-амінокислот на прикладі різних представників цього класу сполук (?,?-дифтор-?-амінокислот, ?-арил-?-амінокислот, ?-фторалкіл-?-амінокислот та ?-алкіл-?-фторалкіл-?-амінокислот). Для досягнення поставленої мети вирішували декілька задач. В межах розробки біокаталітичного методу одержання енантіочистих амінокислот передбачалось з'ясувати можливість використання пеніцилінацилази (EC 3.5.1.11) з Escherichia coli ATCC 9637 для розщеплення ?-амінокислот різноманітної будови та фторовмісних амінокислот у тому числі. Для введення фтору в молекули проміжних сполук в синтезі оптично активних фторовмісних амінокислот передбачалось вивчити підходи основані на використанні CF2-синтону, а також здійснити регіо- та стереоселективне введення фтору із застосуванням фторуючого агенту М-DAST. Крім того, в межах даної роботи передбачалось дослідити можливість проведення реакції Міцунобу з метою введення аміногрупи у фторовмісні синтони.

Об'єкт дослідження – методи одержання амінокислот.

Предмет дослідження – методи одержання рацемічних та оптично активних фторовмісних амінокислот.

Методи дослідження – хімічний синтез (для одержання цільових сполук); стереоспрямований синтез (для одержання оптично активних амінокислот); спектрометрія 1Н, 31P і 19F ЯМР (для визначення та підтвердження структури одержаних сполук); ВЕРХ (для визначення енантіочистоти амінокислот); хроматомасспектрометричний аналіз (для визначення складу реакційних сумішей); рентгеноструктурний аналіз (для визначення абсолютної конфігурації амінокислот).

Наукова новизна одержаних результатів. В ході дослідження всебічно вивчена реакція Міцунобу, як частина запропонованого трьохстадійного шляху, що робить доступними ?,?-дифтор-?-амінокислоти з аліфатичних і ароматичних альдегідів та встановлені фактори, що впливають на ефективність проведення реакції. За допомогою методів 31P і 19F ЯМР досліджені фосфоровмісні інтермедіати та охарактеризовані не зафіксовані раніше побічні продукти реакції Міцунобу. Оскільки дані з використання цієї реакції для синтезу ?-амінокислот в літературі відсутні, а також враховуючи важливість реакції Міцунобу для синтезу і перетворень представників різних класів природних сполук, вивчення цього процесу представляло інтерес.

В ході дослідження розроблені методи синтезу оптично чистих фторовмісних амінокислот з доступного оптично чистого (R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегіду. При цьому було вивчено фторування поліфункціональних спиртів і кетонів М-DAST з метою одержання фторовмісних амінокислот та виявлені особливості регіо- і стереоселективного введення атому(ів) фтору в молекули проміжних сполук.

При розробці біокаталітичного методу одержання оптично активних ?-амінокислот досліджено стереоселективність дії пеніцилінацилази (з E.Coli) для розщеплення похідних ?-амінокислот різноманітної будови. Показано, що при ферментативному гідролізі їх N-фенілацетильних похідних стереодиференціація достатньо висока для одержання досліджуваних амінокислот з високою оптичною чистотою.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблений метод одержання рацемічних ?,?-дифтор-?-амінокислот, що включає реакцію Міцунобу як ключову стадію, є практично важливим, оскільки дозволяє в три стадії з хорошими виходами одержувати ?-арил- та