LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Розробка методів синтезу рацемічних та оптично активних фторовмісних beta-амінокіслот

?-алкілдифторамінокислоти з відповідних альдегідів.

Запропоновані методи синтезу оптично чистих моно- та дифторовмісних амінокислот базуються на використанні (R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегіду, що легко одержується з природного D-маніту. Перевагою цих методів є те, що цільові амінокислоти отримують шляхом хімічних перетворень дешевої природної сполуки з повним збереженням її оптичної чистоти.

Розроблений біокаталітичний метод одержання оптично активних ?-амінокислот є перспективним як з точки зору переваг комерційної доступності ферментів та економічної привабливості їх практичного використання, так і з точки зору оптичної чистоти одержуваних в результаті амінокислот.

Особистий внесок автора. Експериментальна частина роботи, узагальнення одержаних результатів, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені здобувачем на Європейській конференції з біоактивних фторорганічних сполук (Падуя, Італія, 1995 рік), 12-тому Європейському симпозіумі з хімії фтору (Берлін, Німеччина, 1998 рік), семінарі НАТО з ферментів у хімії гетероатомних сполук (Наймеген, Голандія, 1999 рік), 16-тому Міжнародному симпозіумі з хімії фтору (Дарем, Англія, 2000 рік).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей у наукових фахових журналах та 5 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, двох розділів, висновків, списку літератури та додатків. Робота викладена на 154 сторінках, містить 13 таблиць, 71 схему і 4 додатки. Список літератури нараховує 196 джерел.


ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ


Синтез амінокислот та їх елементорганічних аналогів є одним з найважливіших напрямків біоорганічної хімії. Це пов'язано в першу чергу з дослідженням біологічної активності амінокислот та їх значної ролі у створенні нових лікарських препаратів та тонких біохімічних інструментів. Взявши за мету розробку методів одержання рацемічних та оптично активних ?-амінокислот, ми здійснили це на прикладі різних представників цього класу сполук.

Одержання рацемічних ?,?-дифтор-?-амінокислот та дослідження реакції Міцунобу, як ключової стадії синтезу. В першій частині роботи було досліджено амінування по реакції Міцунобу фторовмісних ?-алкіл- та ?-арил-??-гідроксиестерів 2а-д, як ключової стадії у запропонованій трьохстадійній схемі одержання ???–дифтор-?-амінокислот 4а-д з аліфатичних та ароматичних альдегідів 1а-д (схема 1). Для стадії амінування ми взяли за основу оригінальну методику, запропоновану Міцунобу і в процесі дослідження змінювали час, за який додавали діетилазодикарбксилат, концентрацію, співвідношення реагентів, порядок змішування, розчинник і температуру.

Схема 1

Найкращі результати для гідроксиестеру були досягнуті при проведенні процесу згідно з методом Г, при якому реагенти були взяті в надлишку по відношенню до вихідного гідроксиестеру і розчин діетилазодикарбоксилату в толуолі додавали останнім до суміші реагентів (таблиці 1, 2).

Таблиця 1

Виходи в реакції Міцунобу для гідроксиестеру 2a в різних розчинниках


Розчинник Вихід 3a, % Вихідне 2a, що не прореагувало, % Молярне співвідношення, ROH/ DEAD/ Ph3P/PhthNH

CH2Cl2 26 25 1 : 1 : 1 : 1

ТГФ 66 30 1 : 1 : 1 : 1

Толуол 79 16 1 : 1 : 1 : 1


Таблиця 2

Виходи в реакції Міцунобу для гідроксиестеру 2a в різних умовах


Метод Порядок додавання реагентів Молярне cпіввідношенняа 2a / 5 / 6 / 7 Вихід 3a, % Вихідне 2a, що не прореагувало, %

A 2a, 6, 7 + 5 1 : 1 : 1 : 1 79 16

Б 6 + 7 + 5 + 2a 1 : 1 : 1 : 1 67 21

В 6 + 2a + 5 + 7 1 : 1 : 1 : 1 74 11

Г 2a, 6, 7 + 5 1 : 1.2 : 1.2 : 1.4 95 3

Д 6 + 7 + 5 + 2a 1 : 1.2 : 1.2 : 1.4 77 15

Е 6 + 2a + 5 + 7 1 : 1.2 : 1.2 : 1.4 88 3

а н-C5H11CH(OH)CF2CO2Et (2a), діетилазодикарбоксилат (5), Ph3P (6) і фталімід (7)


Для гідроксиестеру такий спосіб проведення процесу давав низький вихід продукту та малу ступінь конверсії. Використання семикратного надлишку реагентів дозволило одержати продукт з виходом 32% (таблиця 3).




Таблиця 3

Виходи в реакції Міцунобу для гідроксиестеру

№ Молярний надлишок реагентів а Вихід , %б Вихідне , що не прореагувало, % в

1 1.2 10 46

2 3 25 8

3 7 32 0

a Ph3P, DEAD, PhthNH; б Препаративні виходи при тривалості реакції 20 год.; в Визначено на основі спектрів ЯМР 19F.

Для аналізу відмінностей проходження процесу для аліфатичних та ароматичних гідроксиестерів і з метою зафіксувати можливі інтермедіати ми проводили реакцію з гідроксиестерами 2a і , використовуючи порядок змішування реагентів, відмінний від оптимального.

Схема 2


В результаті методом ЯМР 31P було виявлено, що на стадії після додавання гідроксиестеру до попередньо одержаного бетаїну 9, перед вводом кислотної компоненти, в реакційних сумішах не спостерігалось якісних відмінностей, тобто були присутні бетаїн 9, фосфорани 10, 12 і Ph3PO. Після ж додавання фталіміду (кислотна компонента), у разі алкілзаміщеного гідроксиестеру 2a, рівновага між фосфоранами 10, 12 та алкоксифосфонієвою сіллю 14 зсувалась у напрямку солі 14, в той час як у разі арилзаміщеного гідроксиестеру , після додавання фталіміду спостерігались фосфорани 10 і 12, а алкоксифосфонієвої солі 14 не було виявлено.

Згідно зі спектральними даними ЯМР 19F (що вимірювали паралельно зі спектрами ЯМР 31P), аліфатичний гідроксиестер 2a давав на цій стадії проміжні фосфорани, що перетворювались у продукт після додавання кислотної компоненти. Реакція ж Ph3P та діетилазодикарбоксилату з ароматичним гідроксиестером призводила до необоротного утворення, в доповнення до проміжних фосфоранів 10 і 12, N-алкільованого діетилазодикарбоксилату та гідразоноестеру 16г, зафіксованих в реакції Міцунобу вперше. Після додавання фталіміду і завершення реакції, сполуки 8 і 16 були в числі продуктів реакції поряд з цільовим фталімідопохідним 3г, занижуючи його вихід.

Таким чином, проводячи процес в умовах, оптимізованих для кожного типу субстратів, були одержані ?-фталімідопохідні зі сполук 2a-д з виходами, що наведені в таблиці 4. Основні фторовмісні побічні продукти 8, 16 і 17 також були виділені та повністю охарактеризовані.

Таблиця 4

Продукти реакції Міцунобу для гідроксиестерів 2a-д


Звичайно для перетворення фталімідопохідних у вільні аміни використовується гідразиноліз, але в нашому випадку цей метод не призвів до утворення необхідних продуктів. Нам вдалося зняти фталімідний захист і одночасно перевести естерну групу в карбоксильну в одну стадію в кислотних умовах і одержати вільні амінокислоти 4 з виходами 53-57%.

Синтез оптично активних фторовмісних ?- і ?-амінокислот з