LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Розробка методів синтезу рацемічних та оптично активних фторовмісних beta-амінокіслот

(R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегіду. Далі було досліджено можливість синтезу оптично активних фторовмісних амінокислот з оптично активної природної сполуки. Як вихідне було використано доступний (R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегід 18. Наявність в його молекулі альдегідної групи і захищеного 1,2-діольного фрагменту відкривала можливості для його функціоналізації. Для одержання оптично активної N-захищеної 2-аміно-3-фторундеканової кислоти були здійснені перетворення згідно з вказаною ретросинтетичною схемою (схема 3).

Схема 3

На першому етапі була реалізована синтетична послідовність, що представлена на схемі 4.

Схема 4


Дією н-октилмагнійброміду на альдегід 18 отримували спирти 19 у вигляді суміші діастереомерів з переважним вмістом анти-ізомеру. З метою збільшення виходу заміна гідроксильної групи сполуки 19 на фтор проводилась через триметилсилільні етери 20. При цьому проходило збагачення продукту 21 діастереомером 21а і відбувалось обернення конфігурації. Діоли 22 одержували після гідролізу фторидів 21 в тому ж діастереомерному співвідношенні.

Для проведення реакції Міцунобу по гідроксильній групі біля C2-вуглецевого атому захищали гідроксильну групу біля первинного атому вуглецю (схема 5). Одержані захищені монофтордіоли 2і 23б були розділені методом колонкової хроматографії на силікагелі, а їх діастереомерна чистота була підтверджена методами 1Н і 19F ЯМР. Реакцію Міцунобу проводили зі спиртом 23а і одержували фталімідопохідне 24 у вигляді індивідуального діастереомера. Оскільки з літератури відомо, що реакція Міцунобу, як правило, проходить з оберненням конфігурації, ми припустили, що одержане фталімідопохідне 24 має (2S,3R) конфігурацію і підтвердили його діастереомерну чистоту методами 1Н и 19F ЯМР.

Схема 5


Після зняття захисної групи та окиснення одержали N-захищену амінокислоту 26 з виходом 71%. Її оптичну чистоту підтвердили методами 1Н і 19F ЯМР.

Для синтезу оптично активної N-захищеної 3-аміно-2,2-дифторундеканової кислоти застосували аналогічну методологію, що базувалась на хімічних перетвореннях альдегіду 18 (схема 6).

Схема 6

Суміш спиртів 19 вводили в реакцію Міцунобу і одержували фталімідопохідне 27 у вигляді суміші діастереомерів (схема 7). В результаті реакції проходило обернення конфігурації біля С3-вуглецевого атому обох діастереомерів.

Схема 7


В одержаних після гідролізу діастереомерних діолах 28 захищали гідроксильну групу біля первинного вуглецевого атому. Продукти 29 розділяли на діастереомери методом колонкової хроматографії на силікагелі та підтверджували їх діастереомерну чистоту методом 1Н ЯМР.

Наступні перетворення проводили з переважаючим діастереомером 29а. Зіткнувшись з рядом проблем при фторуванні кетону 30 M-DAST, ми дослідили цю реакцію в різних умовах, що дозволило одержати дифторид 31 з препаративним виходом 20% (схема 8). З реакційної суміші були виділені також вихідний кетон 30 (з виходом 19%) і монофторид 34 (з виходом 20%). На основі одержаних даних ми зробили висновок, що фторування кетона 30 було ускладнено через наявність в ?-положеннях до групи, що фторується, об'ємистих замісників, що визначало низьку конверсію.

Схема 8

Після зняття захисту і окиснення була одержана N-захищена 3-аміно-2,2-дифторундеканова кислота 33. Враховуючи, що хімічні перетворення сполуки 29а не зачіпали хірального С-3 вуглецевого атому, ми припустили, що амінокислота 33 має (R)-конфігурацію.

Згідно з тією ж методологією для синтезу 2-аміно-3,3-дифторундеканової кислоти було послідовно проведено ряд перетворень, що наведені на схемі 9.

Схема 9


Однак при знятті трет-бутилдиметилсилільного захисту з фталімідопохідного 39 системою діоксан/соляна кислота очікуваний продукт з вільною гідроксильною групою біля С1-атому вуглецю виділити не вдалося. Замість нього несподівано одержали фторовмісний вторинний спирт 40. Крім згаданої були випробувані системи (CH3)3SiCl/NaI/CH3CN, а також I2/CH3OH, але в обох випадках одержали той самий продукт 40. Раніше в літературі подібне перегрупування було відмічено лише при знятті трет-бутилдиметилсилільного захисту тетрабутиламонійфторидом (схема 10). Таким чином, ?-аміно-?,?-дифторкарбонову кислоту цим методом не вдалось одержати через неможливість уникнути перегрупування при знятті захисту з гідроксильної групи біля первинного атому вуглецю.

Схема 10

Для синтезу ?2-фтор-3-аміноундеканової кислоти з тієї ж вихідної сполуки проводили перетворення, що наведені на схемі 11.

Схема11


На шляху до кінцевої сполуки передбачалось провести фторування M-DAST переважаючого діастереомера 29а. Однак, цільову ?-фтор-?-амінокислоту одержати не вдалося, так як виділений переважаючий продукт 42 не містив атому фтору. Фторування дизахищеної сполуки 41 давало той же продукт 42.

Таким чином, в цій частині роботи ми розробили методи синтезу оптично чистих ?-аміно-?-фторамінокислот і ??,?-дифтор-?-амінокислот на прикладі N-захищеної 2-аміно-3-фторундеканової 26 та N-захищеної 3-аміно-2,2-дифторундеканової 33 кислот з (R)-2,3-O-ізопропіліденгліцеральдегіду 18.

З літератури відомо, що однією з проблем в синтезі фторовмісних амінокислот, є збереження фтору в молекулі на заключній стадії гідролізу естерної групи до карбоксильної. Запропонована нами методологія побудови молекули амінокислоти, зокрема карбоксильної групи, дозволяє обійти цю проблему шляхом окиснення гідроксильної групи біля С1-атому вуглецю до карбоксильної.

Одержання оптично активних ?-амінокислот ензиматичним розщепленням їх похідних. Крім чисто хімічного підходу для одержання оптично активних ?-амінокислот значний потенціал має біокаталітичний метод. Незважаючи на широке застосування ферментативного розщеплення рацематів в синтезі ?-амінокислот, прикладів його використання для одержання ?-амінокислот відомо не багато. Для з'ясування стереоселективності дії пеніцилінацилази (EC 3.5.1.11) з Escherichia coli ATCC 9637 для розщеплення ?-амінокислот різноманітної будови, ми провели синтез рацематів їх N-фенілацетильних похідних.

N-фенілацетильні похідні ?-арил-?-амінокислот 44 одержували за методом Шотен-Баумана і проводили з ними ферментативну реакцію (схема 12). Хід гідролізу контролювали використовуючи метод спектрофотометричної реєстрації продукту взаємодії вільної амінокислоти з о-фталевим альдегідом. При досягненні 50%-ного ступеню конверсії вихідного 44 реакційну суміш підкисляли соляною кислотою і виділяли L-енантіомери амінокислот 46 методом іоно-обмінної хроматографії (cмола Дауекс-50, Н+-форма) та D-енантіомери N-фенілацетильних похідних 45, які далі гідролізували соляною кислотою.

Схема 12


Оптична чистота одержаних амінокислот 46 і 47 була підтверджена методом ВЕРХ на хіральному сорбенті. Абсолютна конфігурація амінокислоти 46а, одержаної ферментативно, і амінокислоти 47а, виділеної після хімічного гідролізу, була визначена як (R) і (S), відповідно, порівнянням їх виміряних кутів оптичного обертання з літературними даними. Ці дані, а також результати розщеплення за допомогою пеніцилінацилази N-фенілацетильних похідних ?- і ?-амінокислот дозволили вважати, що решта одержаних ферментативно амінокислот 46б-е є членами L-ряду і по аналогії з