LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Розробка методів синтезу рацемічних та оптично активних фторовмісних beta-амінокіслот

V.P. The Mitsunobu reaction in the synthesis of ?,?-difluoro-?-amino acids // J. Fluor. Chem. – 2001. – 111. – P. 69-76.

6. Fokina N.A., Sorochinsky A.E., Markovsky A.L., Soloshonok V.A., Kukhar V.P. ?,?-Difluoroimines in the synthesis of fluorine-containing amino acids and alcohols // Pan European Workshop on Bioactive Fluoroorg. Comp. – Padova (Italy). – 1995. – P5.

7. Kukhar V.P., Fokina N.A., Soloshonok V.A. Fluorine-containing ??amino acids and alcohols // 12th Europ. Symp. on Fluor. Chem. – Berlin (Germany). – 1998. – A13.

8. Fokina N.A., Kornilov A.M., Kukhar V.P. ?,?-Difluoro-??amino acids via Mitsunobu reaction // 12th Europ. Symp. on Fluor. Chem. – Berlin (Germany). – 1998. – PI-8.

9. Fokina N.A., Kukhar V.P., Soloshonok V.A. Application of Penicillin acylase (EC 3.5.1.11) from Escherichia Coli for the preparation of enantiomerically pure ??amino acids of different structure // NATO Advanced Study Inst. on Enzymes in Heteroatom Chem. – Nijmegen (Netherlands). – 1999. – P. 102.

10. Fokina N.A., Kornilov A.M., Kukhar V.P. Potentialities of the Mitsunobu reaction in the synthesis of ?,?-difluoro-??amino acids // 16th Intern. Symp. on Fluor. Chem. – Durham (UK). – 2000. – 1P-96.



Фокіна Н. О. Розробка методів синтезу рацемічних та оптично активних фторовмісних ?-амінокислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2002.

Дисертацію присвячено розробці методів одержання рацемічних та оптично активних ?-амінокислот на прикладі різних представників цього класу сполук (?,?-дифтор-?-амінокислот, ?-арил-?-амінокислот, ?-фторалкіл-?-амінокислот та ?-алкіл-?-фторалкіл-?-амінокислот).

Запропоновано препаративний трьохстадійний метод одержання рацемічних ?,?-дифтор-?-амінокислот з аліфатичних і ароматичних альдегідів та етилбромдифторацетату.

Розроблено методи синтезу оптично чистих моно- і дифторовмісних амінокислот з доступного (R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегіду. Ефективність методу показано на прикладі одержання N-захищених 2-аміно-3-фторундеканової та 3-аміно-2,2-дифторундеканової кислот.

Розроблено біокаталітичний метод одержання енантіомерних ?-амінокислот шляхом ферментативного розщеплення пеніцилінацилазою (з E.Coli) їх N-фенілацетильних похідних. Завдяки високій субстратній стереоселективності процесу цільові ?-арил-?-амінокислоти, ?-фторалкіл-?-амінокислоти та ?-алкіл-?-фторалкіл-?-амінокислоти одержано з високою оптичною чистотою.

Ключові слова: амінокислоти, етилбромдифторацетат, (R)-2,3-О-ізопропіліденгліцеральдегід, біокаталітичний метод, субстратна стереоселективність.



Фокина Н. А. Разработка методов синтеза рацемических и оптически активных фторсодержащих ?-аминокислот. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 – биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена разработке методов получения рацемических и оптически активных ?-аминокислот на примере различных представителей этого класса соединений (?,?-дифтор-?-аминокислот, ?-арил-?-аминокислот, ?-фторалкил-?-аминокислот и ?-алкил-?-фторалкил-?-аминокислот).

Разработан препаративный трехстадийный метод получения рацемических ?,?-дифтор-?-аминокислот из алифатических и ароматических альдегидов. Для введения атомов фтора в молекулы промежуточных соединений использован СF2-синтон (этилбромдифторацетат). Изучено аминирование фторсодержащих ?-алкил- и ?-арил-??-гидроксиэфиров по реакции Мицунобу, как ключевой стадии предложенной схемы,. В результате детального исследования механизма реакции Мицунобу методом 31P и 19F ЯМР показано, что фосфораны Ph3P(OR)2 и Ph3P(OR)N(CO2R')NHCO2R', а также оксифосфониевые соли [Ph3P(OR)]+X? образуются в ходе реакции в качестве интермедиатов. Идентифицированы не зафиксированные ранее побочные продукты реакции Мицунобу, структура которых несет дополнительную информацию о схеме реакции. При исследовании влияния растворителя и порядка прибавления реагентов показано, что добавление раствора диэтилазодикарбоксилата последним к смеси фталимида, трифенилфосфина и гидроксиэфира в толуоле позволяет существенно улучшить конверсию и региоселективность.

Разработаны методы синтеза оптически чистых моно- и дифторсодержащих аминокислот из доступного (R)-2,3-О-изопропилиденглицеральдегида. Возможность проведения реакции Мицунобу с целью введения аминогруппы показана для различных полифункциональных гидроксипроизводных. Для введения атома(ов) фтора в молекулы промежуточных соединений использован фторирующий агент M-DAST. Выявлены особенности регио- и стереоселективного фторирования полифункциональных спиртов и кетонов. Возможность препаративного синтеза оптически чистых ?-амино-?-фторкарбоновых кислот и ??,?-дифтор-?-аминокислот продемонстрирована на примере N-защищенных 2-амино-3-фторундекановой и 3-амино-2,2-дифторундекановой кислот.

Разработан биокаталитический метод получения оптически активных ?-аминокислот. Изучена стереоселективность действия пенициллинацилазы (из E.Coli) при расщеплении ?-аминокислот различного строения. Показано, что несмотря на значительное влияние заместителей в субстрате на скорость ферментативного гидролиза N-фенилацетильных производных исследуемых аминокислот субстратная стереоселективность достаточно высока для получения энантиомеров ?-арил-?-аминокислот, ?-фторалкил-?-аминокислот и ?-алкил-?-фторалкил-?-аминокислот с высокой оптической чистотой.

Ключевые слова: аминокислоты, этилбромдифторацетат, (R)-2,3-О-изопропилиденглицеральдегид, биокаталитический метод, субстратная стереоселективность.



Fokina N. A. Elaboration of the Methods for the Synthesis of Racemic and Optically Active Fluorine-containing ?-Amino Acids. – Manuscript.

Thesis for the candidate's degree in chemical sciences on speciality 02.00.10 – bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The dissertation includes the elaboration of methods for the synthesis of racemic and optically active ?-amino acids, in particular ?,?-difluoro-?-amino acids, ?-aryl-?-amino acids, ?-fluoroalkyl-?-amino acids and ?-alkyl-?-fluoroalkyl-?-amino acids as representative examples.

Preparative three-stage strategy for the obtaining of racemic ?,?-difluoro-?-amino acids starting from aliphatic and aromatic aldehydes and ethyl bromodifluoroacetate has been proposed.

Methods for the synthesis of optically pure mono- and difluorinated amino acids from available (R)-2,3-О-isopropylideneglyceraldehyde have been elaborated. The efficiency of the method has been shown on the synthesis of N-protected 2-amino-3-fluoroundecanoic and 3-amino-2,2-difluoroundecanoic acids.

Biocatalytic method for the preparation of enantiomeric ?-amino acids through enzymatic resolution of their N-phenylacetyl derivatives by penicillin acylase (from E.Coli) has been elaborated. Target ?-aryl-?-amino acids, ?-fluoroalkyl-?-amino acids and ?-alkyl-?-fluoroalkyl-?-amino acids have been prepared with high optically purity due to the high substrate stereoselectivity of the process.

Key words: amino acids, ethyl bromodifluoroacetate, (R)-2,3-О-isopropylideneglyceraldehyde, biocatalytic method, substrate stereoselectivity.