LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність

23


Національний Університет „Львівська політехніка"









Карпенко Олександр Володимирович



УДК 547.856.057/05:615.31







Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних

4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність



02.00.03 – органічна хімія





Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук




Львів - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України


Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Коваленко Сергій Іванович,

Запорізький державний медичний університет,

професор кафедри фармацевтичної хімії


Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Новіков Володимир Павлович,

Національний університет „Львівська політехніка",

завідувач кафедри технології біологічно активних сполук,

фармації та біотехнології


доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Пашинник Валерій Юхимович,

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу

сіркоорганічних сполук


Провідна установа: Український державний хіміко-технологічний університет Міністерства освіти і науки України, кафедра технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів, м. Дніпропетровськ


Захист відбудеться "04" червня 2007 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті „Львівська політехніка" за адресою: 79013, м. Львів, пл. Св. Юра 3/4, корпус 8, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного університету „Львівська політехніка" (79013, м. Львів-13, вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий "27" квітня 2007 р.


Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01,

кандидат хімічних наук, доцент В.Й. Скорохода

Загальна характеристика роботи


Актуальність теми. Інтенсивний розвиток хімії хіназоліну, зокрема його конденсованих похідних, пов'язаний насамперед з різноманітною біологічною активністю цих сполук. Так, в ряду 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[c]хіназолінів знайдено сполуки з антибактеріальною, протираковою, протизапальною, анальгетичною дією, а також речовини, які впливають на центральну нервову систему за рецепторним механізмом.

В той же час анелювання гетероциклів до хіназоліну може ускладнюватись перегрупуванням Дімрота, внаслідок чого в літературі зустрічаються суперечні повідомлення про синтез зазначених похідних, а диференціація ізомерних систем в ряді випадків не проводилась.

Враховуючи високу практичну значимість 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[c]хіназолінів, встановлення перебігу рециклізаційного процесу, а також розробка нових і зручних методів синтезу та дослідження їх властивостей є актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету за темою "Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду п'яти- та шестичленних азагетероциклів та створення на їх основі лікарських препаратів" (№ держ. реєстрації 0102 U 002863) та Інституту фармакології і токсикології АМН України за темою "Дослідження антирадикальних та антиоксидантних властивостей похідних хіназоліну з метою пошуку фізіологічно активних сполук цитопротективної дії на моделі хімічного ураження печінки" (Постанова Президії АМН України №1/5 від 12 січня 2004 р.).

Мета і задачі дослідження. Розробка препаративних методів синтезу нових похідних [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та [1,2,4]триазино[2,3-с]хіназоліну на основі 4-гідразинохіназоліну.

Для досягнення мети необхідно було вирішити наступні задачі:

  • вивчити можливість перебігу перегрупування Дімрота в ряду 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[с]хіназолінів та їх функціональних похідних за умов кислотного каталізу та термолізу;

  • здійснити пошук прямих шляхів побудови зазначених трициклічних сполук виходячи з 4-гідразинохіназоліну як багатоцентрового нуклеофільного реагенту.

Об'єкт дослідження. 4-Гідразинохіназолін та гетероциклічні системи на його основі.

Предмет дослідження. Гетероциклізації на основі 4-гідразинохіназоліну та його заміщених як метод синтезу 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[с]хіназолінів та їх функціональних похідних.

Методи дослідження. Експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із залученням ІЧ-, ЯМР-спектроскопії, мас- та хроматомас-спектрометрії, дериватографії, елементного та рентгеноструктурного аналізу. Фармакологічний скринінг in vitro та in vivo.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше систематично вивчені підходи до синтезу 4-N-ацилгідразинохіназолінів як прекурсорів для одержання відповідних [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів виходячи з 4-гідразинохіназоліну та 4-хлорхіназоліну.

Показано, що циклоконденсація 4-N-ацилгідразинохіназолінів в кислотно каталітичних умовах приводить до 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів внаслідок ізомеризаційної рециклізації за типом перегрупування Дімрота відповідних [4,3-с] серій.

Вперше за допомогою термічного аналізу досліджено процеси, які відбуваються при нагріванні 4-N-ацилгідразинохіназолінів. В результаті було показано доцільність застосування термолізу для одержання 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів, а також розроблено препаративні методи синтезу зазначених похідних.

Знайдено, що взаємодія 4-гідразинохіназоліну з карбоновими кислотами в середовищі хлорокису фосфору після ацилювання та циклізації супроводжується перегрупуванням Дімрота.

Вперше встановлено, що окислювальна циклізація гідразонів 4-гідразинохіназоліну в системі бром – льодяна оцтова кислота ускладнюється ізомеризацією. На основі одержаних результатів розроблено однореакторний метод синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів.

Встановлені деякі закономірності перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот та вивчені обмеження, пов'язані з використанням даних реагентів, а також запропоновано одностадійні методи синтезу цільових сполук.

Знайдено новий метод синтезу 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та його S-похідних як перспективних біологічно активних речовин.

В результаті кислотно каталітичної реакції 4-гідразинохіназоліну з ефірами α-кетокарбонових кислот та з ефірами 2,4-діоксокислот одержані 3-заміщені 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-ону внаслідок перегрупування відповідних [4,3-с] ізомерів. Дана ізомеризація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в