LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність

ряду триазиноанельованих гетероаренів.

Практичне значення одержаних результатів:

  • підвищена синтетична доступність потенційних біологічно активних 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та S-похідних 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів;

  • розроблено препаративні методи синтезу раніше невідомих 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів, які можуть бути використані як перспективні "будівельні блоки–синтони" в органічній хімії;

  • встановлено наявність антиоксидантної, гепатопротекторної, антимікробної, протигрибкової та протиракової активності у синтезованих сполук.

Результати проведених досліджень використовуються у науково-дослідній роботі науково-виробничого хіміко-біологічного центру Київського національного університету ім. Тараса Шевченка, науково-технологічного комплексу „Інститут монокристалів" НАН України, відділу синтезу фізіологічно активних речовин Інституту фармакології і токсикології АМН України та кафедри органічної хімії Національного фармацевтичного університету, а також у науковій та навчально-методичній роботі кафедр технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету „Львівська політехніка", фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, фармацевтичної хімії Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акти впровадження від 01.12.05 р., 04.01.06 р., 07.11.06 р., 11.01.06 р., 03.10.06 р., 08.09.06 р., 06.09.06 р. відповідно).

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних даних, висновки щодо структури отриманих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто дисертантом. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Рентгеноструктурні дослідження проведено у співпраці з О.В. Шишкіним та С.В. Шишкіною (НТК "Інститут монокристалів" НАН України, Харків).

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на 2-гому З'їзді Російського Наукового Товариства фармакологів "Фундаментальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003 р.), VII Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2003 р.), III Міжнародній науково-практичній конференції "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія" (Харків, 2003 р.), International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (CNCH-2003) (Харків, 2003 р.), XLXI Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Stowarzyszenia Inzynierow i Technikow Przemyslu Chemicznego (Люблін, Польща, 2003 р.), VIII Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених (Тернопіль, 2004 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок" (Тернопіль, 2004 р.), XX Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В. Богатського (Одеса, 2004 р.), ІІІ Всеукраїнській Конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005 р.), ІІ міжвузівській науково-практичної конференції студентів та молодих вчених (Вінниця, 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів і молодих вчених "Сучасні аспекти медицини і фармації-2005" (Запоріжжя, 2005 р.), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичної конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики" (Запоріжжя, 2006 р.), 1-й Міжнародній науково-практичної конференції "Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів" (Тернопіль, 2006 р.), IV Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2006 р.), International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (CNCH-2006) (Харків, 2006 р.), 10th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry ECSOC-10 (Базель, 2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 статей, із них 7 статей у фахових виданнях, 20 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, 3 розділів, висновків, списку використаних джерел (197 найменувань) та 10 додатків (14 сторінок). Робота викладена на 180 сторінках друкарського тексту і містить 43 таблиці та 12 рисунків.


Основний зміст роботи

Синтез та фізико-хімічні властивості 2-алкіл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів

На початку дослідження нами були опрацьовані підходи до синтезу (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів алкілкарбонових кислот (2.1-2.11) як зручних прекурсорів для одержання відповідних трициклічних похідних. Синтез сполук 2.1-2.11 проведений двома альтернативними шляхами: взаємодією 4-хлорхіназоліну (1.6) з гідразидами відповідних кислот (метод А) та ацилюванням 4-гідразинохіназоліну (1.1) похідними аліфатичних кислот з використанням карбонілдіімідазолу (метод Б) (схема 1). Метод А виявився єдиним можливим для одержання (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразиду бензилової кислоти (2.8). Проведення незалежного синтезу в сукупності з спектральними даними дозволило однозначно встановити регіоселективність перебігу взаємодії.

Схема 1



В подальшому було проведено циклоконденсацію сполук 2.1-2.11 в умовах кислотного каталізу (льодяна оцтова кислота) (схема 1). Аналіз дериватограми гідразиду 2.1 дозволив встановити оптимальний температурний режим синтезу трициклу 3.1. Необхідно відзначити, що дифеніл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-ілметанол (3.8) вдалося одержати лише термолізом відповідного гідразиду 2.8 внаслідок значних стеричних утруднень при його утворенні.

Синтезовані сполуки охарактеризовані за допомогою ІЧ, ПМР, хроматомас- (хімічна іонізація) та мас- (ЕУ) спектрів. В спектрах ПМР сполук 3.1-3.11 характеристичним є синглет Н-5 в області 9,24-9,68 мч, тобто відбувається його зсув у слабкі поля приблизно на 1,5 мч на відміну від сигналу Н-2 у вихідних сполуках. До того ж, протон Н-7 (7,98-8,05 мч) при утворенні s-триазолохіназолінової системи зазнає значного дезекрануючого впливу гетероциклу та зсувається у більш слабкі поля відносно триплету Н-8 (7,82-7,96 мч).

Проте, внаслідок структурної близькості, спектральні властивості [1,2,4]триазоло[4,3-с]- та ізомерних їм -[1,5-с]хіназолінів не дають можливості диференціювати ці гетероцикли. Тому для однозначного встановлення будови синтезованих сполук було проведено рентгеноструктурне дослідження 2-бензил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну (3.9) (рис. 1).

Для розробки одностадійного синтезу 2-алкіл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів безперечний інтерес представляє дослідження перебігу реакції 4-гідразинохіназоліну (1.1) з ангідридами аліфатичних кислот. Так, при нагріванні вихідної сполуки 1.1 в оцтовому ангідриді протягом 45 хвилин утворюється діацетилпохідне 4, в