LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність

з високими виходами (схема 5). Синтез моноетилового ефіру 2-(4(3H)-хіназолініліден)гідразиду щавлевої кислоти (13.1) здійснювали виходячи з 1.1 та хлоретилоксалату (схема 5). Будову сполук доведено за допомогою ІЧ, ПМР та хроматомас-спектрів (хімічна іонізація).

Схема 5




Реакція 1.1 з ангідридами дикарбонових кислот в середовищі льодяної оцтової кислоти (метод А) має ряд особливостей (схема 5). Так, взаємодія з янтарним та глутаровим ангідридом супроводжується циклоконденсацією у відповідні карбонові кислоти з s-триазолохіназоліновим каркасом (14.2, 14.3). Виключення альтернативних структур типу 15 для даного випадку, а також встановлення будови синтезованих речовин було здійснено на основі спектральних даних. Враховуючи той факт, що утворення s-триазолохіназолінової системи в умовах кислотного каталізу супроводжується надзвичайно легкою ізомеризацією у відповідні [1,5-с] похідні, можна вважати, що після ацилювання 4-гідразинохіназоліну (1.1) відбувається циклоконденсація з наступною ізомеризацією у відповідні [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни (14.2, 14.3). Аналогічній циклізації піддається сполука 13.1 (схема 5). Виключення альтернативної структури 16 та доказ на користь структури 14.1 було здійснено, базуючись на ПМР та хроматомас-спектрах.

Натомість, циклічні дикарбонові ангідриди з „закріпленою" у просторі жорсткою структурою (ендиковий, камфановий, фталевий ангідрид та його гідровані аналоги) при нагріванні з 4-гідразинохіназоліном (1.1) в середовищі льодяної оцтової кислоти утворюють відповідні циклічні 4-імідоамінохіназоліни 15.1-15.5 (схема 5). Можливе утворення гіпотетичних s-триазолохіназолінів 14 та ансамблів 17 було виключено на підставі комплексу спектральних даних та за допомогою хімічних перетворень.

Так, характерною особливістю лактамів 15 має бути взаємодія з нуклеофілами з розмиканням імідного циклу, в той час як гіпотетичні похідні 17 не будуть вступати в реакцію. Взаємодія сполук 15.2-15.4 при кімнатній температурі або нетривалому нагріванні з бензиламіном приводила до відповідних бензилкарбамоїльних похідних 18.1-18.3 (схема 6). У випадку сполуки 15.3 більш тривале нагрівання (6 годин) в етанолі приводило до відповідного циклічного бензиліміду біцикло[2,2,1]гепт-5-ен-2,3-дикарбонової кислоти (19.2). При нагріванні сполуки 15.1 з бензиламіном в етанолі було виділено бензилімід, дибензиламід фталевої кислоти або суміш зазначених продуктів з вихідною сполукою або без неї. Також необхідно відзначити, що навіть при 8 годинному нагріванні сполуки 15.5 з бензиламіном в етанолі повністю виділяли вихідну речовину, що може бути пов'язаним зі значними стеричними утрудненнями.

Схема 6




Таким чином, встановлення факту розкриття імідного циклу при взаємодії з бензиламіном дозволяє зробити висновок, що досліджувані сполуки 15.1-15.5 мають структуру циклічних 4-імідоамінохіназолінів.

В літературі відсутні будь-які дані про поведінку 2-(4(3H)-хіназолініліден)гідразидів дикарбонових кислот при нагріванні, тому нами було проведено дериватографічне дослідження сполук 13.3-13.6. В результаті були встановлені оптимальні температурні режими синтезу відповідних похідних. Так, термоліз гідразидокислоти 13.3 супроводжується циклодегідратацією з наступною ізомеризацією з утворенням кислоти 14.3. Натомість гідразидокислоти 13.4 та 13.5 при нагріванні утворювали відповідні 4-імідоамінохіназоліни 15.1 та 15.2 (схема 5). Оскільки розкладення 2-[2-[4(3H)-хіназолініліден]гідразиду] біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбонової кислоти (13.6) являє собою складний процес, який перетинається, недоцільно проводити його термоліз.

Таким чином, напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну (1.1) з циклічними ангідридами дикарбонових кислот визначають як умови реакції, так і будова вихідного ангідриду.

Синтез та фізико-хімічні властивості

2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та його S-заміщених

При взаємодії незаміщеного 4-гідразинохіназоліну з сірковуглецем в хлороформі було виділено продукт, якому автори приписали структуру [1,2,4]триазоло[4,3-с]хіназолін-3-тіолу. Пізніше Coppola та Hardtmann показали, що дана реакція в лужному спирто-водному середовищі приводить не до утворення цільового s-триазолохіназоліну, а супроводжується рециклізацією у 2-(2-амінофеніл)-5-меркапто-1,3,4-тіадіазол. Для однозначного встановлення структури сполуки, що утворюється в результаті реакції, нами було проведено взаємодію 4-гідразинохіназоліну (1.1) з сірковуглецем за описаним методом, а також в середовищі хлороформу, ізопропанолу або діоксану без додавання до реакційного середовища лугу (схема 7). У всіх випадках нами була виділена сполука, тотожна описаному раніше 2-(2-амінофеніл)-5-меркапто-1,3,4-тіадіазолу (22), що свідчить про перебіг рециклізаційного процесу, можливий механізм якого обговорено раніше.

Схема 7




Згідно ПМР спектрів таутомерна рівновага в розчині ДМСО-d6 зсунута в бік тіонової форми та одержана сполука має розглядатись як 5-(2-амінофеніл)-1,3,4-тіадіазол-2(3H)-тіон (22.2). Будову тіону 22.2 додатково підтверджено хроматомас-спектрально (хімічна іонізація).

В подальшому як синтетичний еквівалент 1,1-діелектрофільного синтону був використаний етилксантогенат калію. В результаті реакції нами було виділено калієву сіль 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну (23) в результаті надзвичайно легкого перегрупування Дімрота проміжної [4,3-с] системи (схема 7). Будову сполуки 23 було доведено спектрально та за допомогою незалежного синтезу виходячи з о-амінобензонітрилу (26) (схема 8).

Схема 8




При підкисленні калієвої солі (23) розведеною соляною кислотою виділяється цільовий 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін (24). Необхідно відзначити, що зазначена сполука 24 в розчині ДМСО-d6 може існувати як у вигляді однієї з таутомерних форм, представлених на схемі, так і їх рівноважної суміші. Проте, в ПМР спектрі SH- чи NH-протон не реєструвався внаслідок швидкого дейтерообміну з розчинником, тому питання про переважне існування тіонної або тіольної форми в даному випадку є дискусійним. Натомість в ІЧ спектрі сполуки 24 спостерігається чітка смуга νSH=2565 см-1 та відсутнє можливе поглинання NH-групи тіоуреїдного фрагменту.

Алкілування калієвої солі 23 галогеналканами, фенацилхлоридом та хлороцтовою кислотою перебігає регіоселективно по атому сірки з утворенням відповідних 2-(R-тіо)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів (25.1-25.5) (схема 7). Синтезовані сполуки охарактеризовано за допомогою ІЧ, 1Н, 13С ЯМР, хроматомас- (хімічна іонізація) та мас- (ЕУ) спектрів. Необхідно відзначити, що протон та атом вуглецю в положенні 5 гетероциклу зазнають значного дезекрануючого впливу та в спектрах ЯМР зміщені у слабкі поля (9,53-9,30 мч та 165,92-165,17 мч