LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність

відповідно).

Для однозначного доведення перебігу рециклізаційного процесу та селективності алкілування в подальшому було проведено рентгеноструктурне дослідження 2-(н-пропілтіо)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну (25.2, рис. 3).


Синтез та фізико-хімічні властивості

3-алкіл(арил, гетерил)-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів

В результаті взаємодії 4-гідразинохіназоліну (1.1) з α-кетокарбоновими кислотами та їх ефірами у спиртовому середовищі з задовільними виходами були виділені відповідні основи Шифа 29.1, 29.2 та 30.1-30.3 (схема 9).

Схема 9





Подальша циклоконденсація сполук 29.1, 29.2 та 30.1-30.3 в льодяній оцтовій кислоті приводила до утворення 3-заміщених 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів 32.1-32.3, імовірно, в результаті ізомеризації проміжної [4,3-с] системи (31) (схема 9). Вказана рециклізація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів.

З огляду на те, що кислоти 29.1, 29.2 та ефіри 30.1-30.3 є проміжними продуктами в синтезі 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів 32.1-32.3, в подальшому було розроблено одностадійний синтез останніх виходячи з 4-гідразинохіназоліну (1.1) та α-кетокарбонових кислот та їх ефірів кип'ятінням в льодяній оцтовій кислоті (схема 9).

Синтезовані сполуки 32.1-32.7.охарактеризовано за допомогою ІЧ, 1Н, 13С ЯМР, хроматомас- (хімічна іонізація) та мас- (ЕУ) спектрів. Характерною особливістю спектрів 1Н ЯМР синтезованих сполук 32.1-32.7 являється слабкопольний зсув синглету протону Н-6 до 9,09-8,81 мч. Значне дезекранування останнього є наслідком утворення трициклічної системи.

Для однозначного доведення будови сполук 32.1-32.7 було проведено рентгеноструктурне дослідження 3-фенетил-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-ону (32.4, рис. 4).

Синтез та фізико-хімічні властивості

3-[2-(гет)арил-2-оксоетил]-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів

Для розширення синтетичних можливостей перспективним представляється вивчення напрямку взаємодії 4-гідразинохіназоліну (1.1), який може виступати в якості NN- або NNCN-бінуклеофіла, з ефірами 2,4-діоксокислот. При проведенні реакції кип'ятінням вихідних сполук в середовищі льодяної оцтової кислоти в усіх випадках було виділено 3-[2-(гет)арил-2-оксоетил]-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-они (34.1-34.11) (схема 10).

Схема 10







Застосування комплексу спектральних досліджень дозволило виключити можливе утворення структур 35-37, проте однозначне встановлення приналежність речовин до [4,3-с] або [2,3-с] ізомерного ряду було проведено на підставі рентгеноструктурного аналізу 3-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-ону (34.2) (рис. 5). Існування синтезованих сполук як в кристалічному стані, так і в розчині ДМСО-d6 в кетонній формі, на нашу думку, обумовлено їх додатковою резонансною стабілізацією.

Виходячи з одержаних результатів, а також спираючись на літературні дані, маршрут даної гетероциклізації можна представити наступним чином. Очевидно, спочатку відбувається атака NH2-групи по електрофільному центру С(2) ефіру у відповідності з орбітальним контролем. Наступна атака може бути спричинена другим атомом азоту гідразинового залишку по електрофільному центру С(4) або ендоциклічним атомом N(3) по центру С(1). Вірогідно, реалізація нуклеофільної атаки по атому С(1) з утворенням триазинового циклу обумовлена термодинамічними факторами. Наступна ізомеризація [4,3-с] ізомерів 33 проводить до відповідних [2,3-c] похідних 34.1-34.11.


Біологічна активність синтезованих сполук

Дослідження антиоксидантної активності проводилось на кафедрі фармакології Запорізького державного медичного університету (проф., д.біол.н. Бєленічев І.Ф., асистент Сидорова І.В.); вивчення гепатопротекторної та антиоксидантної активності проводилось у відділі біохімічної фармакології Інституту фармакології і токсикології АМН України (зав. відділом, член-кор. АМН України, проф., д.мед.н., Губський Ю.І.); вивчення антимікробної та протигрибкової активності проводилось у відділі мікробіології Інституту фармакології і токсикології АМН України (зав. відділом, проф., д.мед.н. Максімов Ю.М.); вивчення протипухлинної активності проводилось в Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute of Health (Bethesda, USA).

Таблиця 1

Результати біологічних досліджень синтезованих сполук

Вид біологічної дії

Кількість досліджених сполук

Сполуки-лідери

Антиоксидантна, антирадикальна та ОМБ*

27

2.2, 5.8, 3.1-3.3, 6.15

Антиоксидантна та гепатопротекторна

1

25.5

Протимікробна та протигрибкова

16

5.17, 8.4, 13.4, 25.5

Протиракова

44/4**

Примітки: * – ОМБ – окисна модифікація білка в умовах ініціювання вільно-радикального окислення;

** – кількість відібраних/кількість досліджених сполук.


Проведені біологічні дослідження ряду похідних 4-гідразинохіназоліну, [1,2,4]триазоло[1,5-с]- та [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліну дозволили виявити сполуки-лідери. Одержані результати можуть бути використаними для цілеспрямованого пошуку біологічно активних сполук серед похідних хіназоліну.


висновки

1. Вперше вивчені підходи до синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів виходячи з 4-гідразинохіназоліну і показано, що анелювання хіназоліну 1,2,4-триазолом та 1,2,4-триазином в умовах кислотного каталізу та термолізу супроводжується перегрупуванням Дімрота.

2. Встановлено перебіг ізомеризаційного процесу, а також розроблено препаративні методи синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів:

  • циклоконденсацією 4-N-ацилгідразинохіназолінів в середовищі льодяної оцтової кислоти;

  • одностадійною взаємодією 4-гідразинохіназоліну з карбоновими кислотами в присутності хлорокису фосфору;

  • окислювальною циклізацією гідразонів 4-гідразинохіназоліну в системі бром – льодяна оцтова кислота, в тому числі і однореакторним шляхом.

3. За допомогою термічного аналізу 4-N-ацилгідразинохіназолінів показано доцільність застосування термолізу для одержання 2-R-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]хіназолінів, а також розроблено препаративні методи синтезу зазначених похідних.

4. Встановлено, що напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот визначають як умови реакції, так і будова вихідного ангідриду. Запропоновано одностадійні методи синтезу цільових