LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність

биологическая активность. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет „Львовская политехника", Львов, 2007.

Диссертация посвящена синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов и 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-онов на основе 4-гидразинохиназолина.

Впервые изучены подходы к синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов и 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-онов исходя из 4-гидразинохиназолина. Показано, что аннелирование хиназолина 1,2,4-триазолом и 1,2,4-триазином в условиях кислотного катализа и термолиза сопровождается перегруппировкой Димрота. Ее протекание было однозначно установлено на основании рентгеноструктурного исследования соответствующих 2-бензил- и 2-(4-метилфенил)производных. При этом были разработаны препаративные методы синтеза 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов циклоконденсацией 4-N-ацилгидразинохиназолинов в среде ледяной уксусной кислоты, одностадийным взаимодействием 4-гидразинохиназолина с карбоновыми кислотами в присутствии хлорокиси фосфора, а также окислительной гетероциклизацией гидразонов 4-гидразинохиназолина в системе бром-ледяная уксусная кислота, в том числе и однореакторным путем. С помощью термического анализа 4-N-ацилгидразинохиназолинов была показана целесообразность применения термолиза для получения 2-R-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]хиназолинов и 4-имидоаминохиназолинов, а также разработаны препаративные методы синтеза указанных производных. Исследовано взаимодействие 4-гидразинохиназолина с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот. При проведении реакции в мягких условиях были синтезированы соответствующие гидразидокислоты. Проведение реакции в среде ледяной уксусной кислоты сопровождается каскадом тандемных превращений вследствие дегидратации промежуточных гидразидокислот. Наличие у камфанового, эндикового, фталевого ангидрида и его гидрированных аналогов каркасной структуры, которая жестко „закреплена" в пространстве, обусловливает образование соответствующих имидоаминовых структур. В отличие от этого взаимодействие 4-гидразинохиназолина с янтарным и глутаровым ангидридом, а также гетероциклизация моноэтилового эфира 2-(4(3H)-хиназолинилиден)гидразида щавелевой кислоты сопровождается образованием 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. Предложены одностадийные методы синтеза целевых соединений.

Впервые разработан новый удобный метод синтеза 2-тио-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолина и его S-замещенных, который заключается во взаимодействии 4-гидразинохиназолина с этилксантогенатом калия, а также показана региоселективность алкилирования соответствующими галогенпроизводными реагентами.

Установлено, что реакция 4-гидразинохиназолина с эфирами α-кетокарбоновых кислот в спиртовой среде приводит к соответствующим гидразонам. При кипячении полученных гидразонов в ледяной уксусной кислоте происходит циклоконденсация с последующей изомеризацией, что было установлено на основании рентгеноструктурного исследования 3-фенэтил-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-она. В дальнейшем был разработан одностадийный метод синтеза указанных as-триазинохиназолинов. Данная реакция является первым примером перегруппировки Димрота в ряду триазиноаннелированных гетероаренов.

Реакция 4-гидразинохиназолина с эфирами 2,4-диоксокислот приводит к 3-замещенным 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-онам вследствие перегруппировки соответствующих [4,3-с] изомеров. Маршрут реакции, по-видимому, включает промежуточное образование соответствующих гидразонов, их дальнейшую циклоконденсацию и перегруппировку. Показано, что синтезированные 3-[2-(гет)арил-2-оксоетил]-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-оны существуют как в кристаллическом состоянии, так и в растворах ДМСО-d6 преимущественно в кетонной форме.

Фармакологические исследования 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолинов и 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-онов показали наличие у них широкого спектра биологической активности. Среди них выявлены соединения-лидеры, которые проявляют высокую антиоксидантную, антирадикальную, гепатопротекторную, противомикробную, противогрибковую и противораковую активность и представляют значительный интерес для дальнейших исследований.

Ключевые слова: ацилирование, циклизация, конденсация, перегруппировка Димрота, дериватография, термолиз, биологическая активность.


Summary

Karpenko O.V. Synthesis of annulated heterocyclic compounds of 4-hydrazinoquinazoline derivatives and their biological activity. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree in chemistry by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - National University "Lviv Polytechnic", Lviv, 2007.

The dissertation deals with the synthesis of 2-R-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and 2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones starting from 4-hydrazinoquinazoline.

It was determined that annulation of quinazoline by triazole in the acid-catalyzed conditions and thermolysis accompanied with the facile isomerization. The preparative methods for synthesis of 2-R-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines by cyclocondensation of 4-N-acylhydrazinoquinazolines, by one-step reaction of 4-hydrazinoquinazoline with an appropriate carboxylic acids and by oxidative cyclization of hydrazones of 4-hydrazinoquinazoline including one-pot protocol has been worked out. Derivatographic study of 4-N-acylhydrazinoquinazolines allows to establish optimum temperatures for synthesis of 2-R-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and 4-imidoaminoquinazolines. The reaction passway of 4-hydrazinoquinazoline with the carboxylic acid anhydrides depends on the reaction conditions and on the structure of anhydride. A new and convenient method for 2-thio-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline preparation and its S-derivatives using 4-hydrazinoquinazoline and potassium ethyl-xanthogenate has been worked out. The regioselectivity of alkylation was deduced from the X-Ray diffraction study of the 2-(propylthio)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline. It was established that acid-catalyzed reaction of 4-hydrazinoquinazoline with α-ketocarboxylic and 2,4-dioxocarboxylic acid esters led to the 3-substituted 2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones via isomerization of an appropriate [4,3-с] series. This transformation can be considered as a first example of the Dimroth-like rearrangement in a series of triazino-annulated heteroarenes.

Pharmacological study of 2-R-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines and 2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones reveals a wide spectrum of biological activity, in particular antioxidant, antiradical, hepatoprotective, antibacterial, antifungal and anticancer.

Key words: acylation, cyclization, condensation, Dimroth-rearrangement, derivatography, thermolysis, biological activity.