LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез глікозидних та псевдоглікозидних похідних 6-азаурацилу та 6-азацитозину




НАЦIОНАЛЬНА АКАДЕМIЯ НАУК УКРАЇНИ

IНСТИТУТ БIООРГАНIЧНОЇ ХIМIЇ ТА НАФТОХIМIЇ





ОГНЯНИК Степан Сергійович


УДК 547.853.85:541.67



CИНТЕЗ ГЛІКОЗИДНИХ ТА ПСЕВДОГЛІКОЗИДНИХ

ПОХІДНИХ 6-АЗАУРАЦИЛУ ТА 6-АЗАЦИТОЗИНУ




02.00.10 - Біоорганічна хімія




Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук





Київ - 1999


Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті молекулярної біології та генетики НАН України


Науковий керівник

кандидат хімічних наук

Шаламай Анатолій Севастьянович

Науково-виробничий центр "Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод"

заст. ген. директора з наукових питань


Офіційні опоненти:

доктор біологічних наук, професор

Мірошниченко Микола Степанович

Київський держуніверситет ім. Тараса Шевченка

завідувач кафедри біофізики


кандидат хімічних наук

Приказчикова Людмила Петрівна

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

в.о. провідного наукового співробітника відділу хімії біоактивних азотвмісних гетероциклічних основ


Провідна установа:

Інститут органічної хімії НАН України

відділ хімії біологічно активних речовин, м. Київ


Захист відбудеться " 28 " травня 1999 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, Київ, вул. Мурманська, 1)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, Київ, вул. Мурманська, 1)


Автореферат розісланий "28" квітня 1999 р.


Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.Синтетичні нуклеозиди та їх аналоги здавна викликають підвищений інтерес. По-перше, сполуки даного класу необхідні для дослідження фундаментальних проблем молекулярної біології та медицини, де вони знайшли широке застосування як модельні речовини, структурно близькі до природних метаболітів нуклеїнового обміну. З іншого боку, аномальні нуклеозиди привертають увагу як ефективні хіміотерапевтичні препарати, активність яких зумовлена здатністю впливати на процеси біосинтезу та біотрансформації нуклеїнових кислот.

N1-глікозиди заміщених 6-азапіримідинів є структурними аналогами нуклеозидів піримідинового ряду, що відрізняються від природних заміною в агліконі СН-групи на атом азоту. Ці сполуки не тільки успішно застосовуються як модельні субстрати у вивченні процесів метаболізму нуклеїнових кислот, - деякі з них (наприклад, 6-азауридин, 6-азацитидин) широко використовуються в медицині як антимікробні, противірусні, протипухлинні препарати. Новий імпульс вивченню азануклеозидів надало встановлення імуномодулюючої активності 6-азацитидину, нехарактерної для нуклеозидних препаратів. Враховуючи очевидну перспективність пошуку нових терапевтичних засобів серед азапіримідинових нуклеозидів та їх аналогів, гостроактуальною є розробка ефективних методів хімічного синтезу сполук даного класу.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка методів синтезу нових нуклеозидних похідних 6-азапіримідинів та їх ациклічних аналогів. У зв'язку з цим було необхідно:

  • вивчити глікозилювання алкільованих 5-заміщених 6-азапіримідинів та їх тіоаналогів, в першу чергу 5-амінокислотних похідних азапіримідинових нуклеозидів;

  • дослідити різні підходи до синтезу неглікозидних аналогів відомих триазинових нуклеозидів (6-азауридину та 6-азацитидину);

  • провести комплексне вивчення структури, хімічних та біологічних властивостей синтезованих 6-азапіримідинових нуклеозидів та їх ациклічних аналогів.

    Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в процесі глікозилювання та алкілювання похідних 6-азапіримідинів методом "силільної конденсації" використано одночасну активацію аглікона та глікозидного компонента, що методично дає змогу об'єднання процесів силілювання та алкілування. Така одностадійна схема з успіхом була реалізована як в синтезах глікозидів 6-азапіримідинів, так і в синтезах ациклічних похідних 6-азацитидину. Запропоновано новий підхід до одержання 5-алкіламінопохідних 6-азапіримідинів - гетероциклічних компонентів нуклеозидного синтезу.

    Теоретичне та практичне значення одержаних результатів. Вивчено закономірності глікозилювання та алкілювання заміщених 6-азапіримідинових основ в умовах одностадійного варіанту силільного методу синтезу нуклеозидів. Виявлено відмінності в механізмах взаємодії аглікона з вуглеводним та невуглеводним компонентом, що в останньому випадку веде до втрати регіоспецифічності реакції глікозилювання. Визначено вплив С5-алкіламінозамісників 6-азапіримідинів на реакційну здатність гетероциклів у реакціях з перацильованими вуглеводами. Показано, що С5-алкіламінозамісники суттєво знижують реакційну здатність положення С4 по відношенню до нуклеофільних реагентів, що дозволяє проводити селективне заміщення в положенні С2 триазинового кільця. На основі отриманих даних розроблено препаративну схему отримання N1-глікозидів заміщених 6-азапіримідинонів та 6-азапіримідинтіонів. Отримано патент України N1785 на спосіб отримання 6-азацитидину - терапевтичного препарату широкого спектру дії.

    Особистий внесок дисертанта. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення структури синтезованих сполук виконані особисто дисертантом. Опубліковані разом із співавторами матеріали, що ввійшли до дисертації, одержані за безпосередньою участю дисертанта.

    Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені на конференціях молодих учених (Кишинів, 1986; Рига, 1989), міжнародному симпозіумі по антивірусних препаратах (Рига, 1989), на конференції по хімії природних сполук (Рига, 1990), XVII українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995).

    Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 10 праць, з них 4 статті в наукових фахових журналах, тези 5 доповідей, отримано патент України N1785.

    Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу (розділ I), огляду літератури (розділ II), обговорення результатів (розділи III-IV), експериментальної частини (розділ V), висновків та списку літератури, що містить 130 найменувань. Робота включає 18 схем та 13 таблиць. Загальний обсяг дисертації -131 стор.


    ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

    "Силільна конденсація" в синтезі N-глікозидів 5-заміщених

    6-азаурацилів

    Основною стадією синтезу нуклеозидів методом "силільної конденсації" є взаємодія силільованих гетероциклічних основ з відповідними похідними вуглеводів, найчастіше перацильними, в присутності певних


  •