LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості азолів з { alpha , alpha }-дифлюорометиленовим фрагментом біля атома нітрогену

алкіламінів легко гідролізуються навіть вологою повітря. N-Поліфлюороалкільні похідні нітрогеновмісних гетероциклічних сполук більш стійкі до нуклеофільного заміщення атомів флюору в б-положенні, тому що пара електронів атома нітрогену задіяна для утворення ароматичної системи р електронів. Проте залишались невідомими межі стійкості таких сполук, а також реакції в які їх можна вводити і який вплив чинитиме флюороалкільна група на властивості гетероциклічного кільця.

Як модельний об'єкт для дослідження впливу N флюороалкільних замісників на властивості п'ятичленних нітрогеновмісних гетероциклічних сполук нами вибрана електроноакцепторна 1,1,2,2 тетрафлюороетильна група. Азоли з таким замісником біля атома нітрогену є легкодоступними, а за електронним впливом на гетероциклічне кільце вона повинна бути подібна до трифлюорометильної та пентафлюороетильної груп. Закономірності хімічної поведінки, встановлені для азолів з 1,1,2,2-тетрафлюороетильною групою біля атома нітрогену, повинні бути близькими і для інших N-полі- та N-перфлюороалкілзаміщених п'ятичленних гетероциклічних сполук. Крім того, для дослідження впливу поліфлюороалкільних замісників, що знаходяться біля ендоциклічного атома нітрогену, на хімічні властивості азолів нами було використано N дифлюорометильну і N-1,1,2-трифлюоро-2-хлороетильну групи. Метою таких досліджень була перевірка припущення про те, що закономірності, з'ясовані для N-тетрафлюороетилзаміщених азолів, будуть справджуватись і для азолів з іншими поліфлюороалкільними замісниками.


2.1.Електрофільні реакції азолів з поліфлюороалкільними групами біля атома нітрогену


Бромування N-алкілпіролів проходить в положення 2 кільця. Проте, завдяки електроноакцепторному впливу тетрафлюороетильної групи, при дії N-бромсукциніміду (NBS) на пірол (2.1) з виходом 41% утворюється суміш ізомерів (2.2) і (2.3).


Бромування N-флюороалкілімідазолів (2.4) і (2.4а) селективно проходить в положення 2 і з виходами ~70% утворюються бромопохідні (2.5, 2.5а).


Атом брому у 2-му положенні N-алкілімідазолів стійкий до нуклеофільного заміщення, але через вплив тетрафлюороетильної групи в сполуці (2.5) він легко заміщується при дії п-хлортіофеноляту натрію в результаті чого утворюється сульфід (2.6).



В кільце N-флюороалкілпіразолів (2.7-2.10) атом брому з виходами 50-75% можна вводити дією молекулярного брому. При цьому селективно утворюються 4-бромопохідні (2.112.14).


Хлоруванням піразолів (2.8) і (2.10) вдалось одержати хлоропохідні (2.15) і (2.16) з виходами 60-63%. Похідні піролу (2.1) й імідазолу (2.4) руйнуються навіть при дії N-хлорсукциніміду.


Дією N-йодсукциніміду в сірчаній кислоті на похідні піразолу (2.8-2.10) синтезовано відповідні 4-йодопіразоли (2.17-2.19).



Атом йоду в молекулі (2.18) заміщено на ціаногрупу (2.20), яка є зручною функцією для синтезу багатьох продуктів. Наприклад тетразолу (2.21) і кислоти (2.22).


Пірол (2.1) формілюється за Вільсмаєром, а похідні імідазолу (2.4) і піразолу (2.9) в цю реакцію не вступають через дезактивуючий вплив флюорогрупи (хоча для N-алкільних аналогів така реакція відома).


Будову формілпіролу (2.23), крім фізичних методів, доведено утворенням гідразону з 2,4-динітрофенілгідразином. Альдегід (2.23) введено в конденсацію Кнавенагеля з 2-ціанометилбензімідазолом.


Пірол (2.1) вступає в реакцію з бензоїлхлоридом у присутності слабкої кислоти Льюіса − ZnCl2. Реакція проходить по б-положенню і утворюється N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)пірол-2-іл-фенілкетон (2.25).


Спроби провести бензоїлювання N-флюороалкілімідазолу в таких умовах до успіху не привели. Якщо реакцію проводити у присутності триетиламіну, то утворюється складна суміш продуктів, з якої виділено продукт (2.26). Очевидно, бензоїлхлорид спочатку приєднується до атома нітрогену імідазолу (2.4). Четвертинна сіль (А) з двома електроноакцепторними групами біля атомів нітрогену при дії триетиламіну утворює карбен (В), що потім взаємодіє з карбаніоном, який утворився з тетрафлюороетильної групи іншої молекули (2.4).


Відомо, що похідні піролу нестійкі до дії сильних кислот. Проте введення електроноакцепторної флюороалкільної групи до атома нітрогену збільшує стійкість гетероциклічного кільця, і нам вдалось одержати продукт нітрування нітруючою сумішшю (2.27).


Нітрування піролу (2.23) з двома електроноакцепторними групами проходить без осмоління, а продукт (2.28) виділено з вищим виходом.


При взаємодії N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)імідазолу (2.4) з сумішшю азотної і сірчаної кислот утворюється відповідна імідазолієва сіль. Це дезактивує молекулу до нітрування. Якщо проводити реакцію при температурах 70 – 90 С вихідна речовина залишається незміненою, а при 100 С відбувається деструкція тетрафлюороетильної групи і утворюється 4-нітроімідазол.

N Поліфлюороалкілпіразоли (2.7) і (2.9) є слабшими основами, ніж аналогічні похідні імідазолу. Отже, відповідні піразолієві солі утворюються важче. Нітрування проходить у м'яких умовах з утворенням нітропохідних (2.29) і (2.30).


Нітрогрупа N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)-4-нітропіразолу (2.30) була відновлена до аміногрупи залізом у присутності хлориду амонію. Проте виділити продукт можна лише у вигляді гідрохлориду (2.31), так як флюороалкільна група гідролізується через вплив вільної аміногрупи.





2.2. Реакції літіювання N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)імідазолу та N (1,1,2,2-тетрафлюороетил)-3,5-диметилпіразолу


Реакція літіювання є зручним методом функціоналізації імідазольного кільця. Тому було важливо з'ясувати чи можна здійснити і як буде проходити взаємодія N-флюороалкілімідазолу з бутиллітієм. Виявилось, що при −90 С можна одержати і використати для різноманітних перетворень літієву похідну (А). Так, дією ДМФА синтезовано альдегід (2.32), який не вдавалось одержати за Вільсмаєром. При дії бензоїлхлориду одержано 2 ацильну похідну (2.33), а при дії бензальдегіду з досить високим виходом утворюється спирт (2.34).


Наявність карбонільної групи в структурі сполук (2.32, 2.33), крім фізичних методів, доведена утворенням відповідних 2,4-динітрофенілгідразонів.

З альдегіду (2.32) синтезовано дигідропіридини (2.35, 2.36), що потенційно можуть бути блокаторами кальцієвих каналів.


Реакція літіювання в усіх випадках супроводжувалась побічними процесами за участю тетрафлюороетильної групи. Для з'ясування того, як взаємодіє флюороалкільна група з бутиллітієм, ми ввели в цю реакцію N (1,1,2,2-тетрафлюороетил)-3,5-диметилпіразол (2.10), що не містить здатних легко заміщуватись на літій атомів гідрогену в кільці. Виявилось, що від літієвої похідної (2.10а) відщеплюється LiF і утворюється олефін (А), який в умовах реакції взаємодіє з бутиллітієм, в результаті чого утворюється суміш олефінів (2.37) і (2.38), а також взаємодіє з іншою