LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості модифікованих неофлавонів та 3-феноксихромонів

похідних 7-карбоксиметокси-3-феноксихромонів було використано метод активованих ефірів. Найбільш зручними виявилися N-гідроксисукцинімідні ефіри, для яких характерна висока реакційна здатність та відсутність рацемізації у продуктів синтезу. Активовані ефіри кислот 3.5.1-3.5.3 було отримано з високими виходами взаємодією відповідних кислот 3.2.57, 3.2.59 i 3.2.65 та N-гідроксисукциніміду (SuOH) в абсолютному діоксані з використанням в якості конденсуючого агенту DCC.

Конденсацією активованих ефірів 3.4.1 та 3.4.2 з естерами відповідних амінокислот при 0С отримано амінокислотні похідні 3.4.4-3.4.13. У вказаному синтезі застосовували етиловий ефір гліцину, метилові ефіри аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, фенілаланіну та тирозину. Амінокислотні похідні 7-карбоксиметокси-3-феноксихромонів 3.5.14-3.5.19 з вільною карбоксильною функцією одержано взаємодією активованих ефірів 3.4.2 та 3.4.3 та натрієвих солей амінокислот в суміші ТГФ-вода при кімнатній температурі з послідуючим ацидолізом. В результаті цього синтезу було отримано похідні валіну, фенілаланіну, γ-аміномасляної та ε-амінокапронової кислот. В спектрах ПМР отриманих сполук 3.5.4-3.5.19 спостерігаються сигнали хромонової системи, амінокислотного залишку та новоутвореного амідного зв'язку.

3.6. Реакція Манніха за участю амінокислот в ряду 3-феноксихромонів

Амінометилювання здійснювали нагріванням 3-феноксихромонів 2.1.1, 2.1.2, 2.1.7 з формаліном та амінокислотами в 50%-ному етанолі при 80-90С. Нове угрупування вступає в положення 8 хромонового циклу. В якості амінокомпоненти застосовували гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, e-амінокапронову кислоту, фенілаланін, b-трет-бутиловий ефір аспарагінової кислоти та e-трет-бутилоксикарбоніллізин.

Будову синтезованих основ Манніха встановлено за даними кількісного елементного аналізу та спектроскопії ПМР. В спектрах ПМР сполук 3.6.1-3.6.16, виміряних в DMSO-d4, спостері-гаються слідуючі відмінності від спектрів вихідних хромонів: має місце спрощення спектру в області ароматичних протонів за рахунок виключення із взаємодії протону в положенні 8, прото-ни в положенні 5 та 6 проявляються у вигляді дублетів з КССВ 8 Гц. В спектрах появляються сигнали, які характерні для амінокислотного залишку, а в області 4,0-4,3 м. д. – двопротонні сиг-нали метиленової ланки. Протони фенольного гідроксилу хромонового циклу, аміногрупи та карб-оксилу амінокислотного залишку проявляються у вигляді уширеного сигналу в області 11-12 м.д..

4. Реакції 4-фенілкумаринів

З метою модифікації системи 4-фенілкумарину нами вивчені реакції ацилювання, алкілювання, арилювання, аміноацилювання по фенольному гідроксилу, реакція електрофільного заміщення в ядро (реакція Манніха) та добудови дигідрооксазинового та фуранового циклу по відповідним положенням кумаринової системи.

4.1. Реакції ацетилювання та дезацетилювання 4-фенілкумаринів

Синтезовані 4-фенілкумарини з резорциновим, орциновим, флороглюциновим та пірога-лольним розположенням гідроксильних груп легко ацилюються по фенольним гідроксилам під дією ангідридів карбонових кислот. Так, дія оцтового ангідриду в піридині на кумарини 2.2.1-2.2.9 при слабкому нагріванні приводить до утворення відповідних ацетоксикумаринів 4.1.1- 4.1.9. Дезацилювання отриманих похідних відбувається при короткочасному нагріванні спиртового розчину відповідного ацетату в присутності соляної кислоти.

4.2. Реакції алкілювання та арилювання 4-фенілкумаринів

Взаємодією кумаринів 2.2.1-2.2.9 в безводному ацетоні з диметилсульфатом, етилйодидом, н-пропілбромідом, н-бутилйодидом, амілйодидом, b-метилалілхлоридом, пренілхлоридом, бензилхлоридом, 3-метил-, 4-метил-,2-фтор-, 4-фтор-, 2-хлор-, 4-хлор-, 4-нітро-, 2-фтор-6-хлор-, 4-метоксикарбоніл-, 3,4-діхлор-, 2,3,4,5,6-пента-фтор-, 3-феноксибензилхлоридами, a-хлоретил-бензолом, метил-, етил-, н-бутил- та бензилхлорацетатами, метил- та етил-a-бромпропіонатами, 2,4-динітрохлорбензо-лом, 4-хлор-3-нітробензотрифторидом і 4-хлор-3,5-динітробензотрифтори-дом в присутності поташу отримано алкоксипохідні та арилоксильні 4-фенілкумаринів.

4.3. Синтез О-аміноацил-4-фенілкумаринів

7-О-Aміноацильні похідні 4-фенілкумаринів 4.3.1-4.3.27 було синтезовано взаємодією 7-гідроксикумаринів та симетричних ангідридів N-захищених амінокислот в присутності каталі-тичних кількостей DMAP при 0С. Для блокування амінофункції амінокислот застосовували Вос-, Cbz- та Tos-групи.В аналогічних умовах ацилюванням 7-метил-5-гідрокси-4-фенілкумарину 2.2.9 отримано 5-О-аміноацил-4-фенілкумарини 4.3.39-4.3.45. Для отримання цих похідних використано гліцин, аланін, β-аланін, валін, норвалін, метіонін, фенілгліцин, фенілаланін, γ-аміномасляну та ε-амінокапронову кислоти. В спектрах ПМР отриманих сполук 4.3.1-4.3.27 та 4.3.39-4.3.45 присутні сигнали кумаринової системи, амінокислотного залишку та захисного угрупування.

Хлоргідрати О-аміноацил-4-фенілкумаринів 4.3.28-4.3.38 та 4.3.49-4.3.48 отримано ацидо-лізом Вос-похідних 4.3.1-4.3.10 та 4.3.39-4.3.41 під дією 3М розчину сухого хлороводню в льо-дяній оцтовій кислоті. В спектрах ПМР хлоргідратів 4.3.28-4.3.38 та 4.3.49-4.3.48 відсутні сигнали захисного угрупування в області області 1,4-1,5 м.д., а замість сигналів амідного зв'язку спосте-рігається сигнал протонованої аміногрупи в області 9 м.д.

4.4. Синтез амінокислотних похідних 4-феніл-7-кумаринілоксиоцтової кислоти

Для синтезу амінокислотних та пептидних похідних 4.4.3-4.4.36 було застосовано метод активованих ефірів. Для активації карбоксильної функції було отримано N-гідроксисукцинімідні естери 4.4.1 та 4.4.2, які утворюються з високими виходами взаємодією кислот 4.2.86 і 4.2.89 та N-гідроксисукциніміду в присутності конденсуючого агенту DCC.

N-[7-(Карбоніл-R-метокси)-4-фенілкумарин]-амінокислоти 4.4.3-4.4.27 отримано взаємодією естерів 4.4.1 та 4.4.2 з натрієвими солями амінокислот в водному ТГФ при кімнатній температурi з послідуючим ацидолізом утворених солей. В результаті чого було одержано похідні гліцину, аланіну, b-аланіну, валіну, норваліну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, метіоніну, фенілаланіну, фенілгліцину, g-аміномасляної, e-амінокапронової, аспарагінової та глутамінової кислот. В аналогічних умовах було отримано пептидні похідні 4-фенілкумарину, які містять залишок дипептидів GlyGly, GlyLeu та AlaVal (4.4.31-4.4.36).

Метилові естери N-[7-(1-метил-1-карбоніл)метокси-4-фенілкумарин]-амінокислот 4.4.28, 4.4.29 отримано конденсацією N-гідроксисукцинімідного ефіру 4.4.2 та метилових естерів ізолейцину і фенілаланіну відповідно в ТГФ при 0 С. Конденсація естеру 4.4.2 з пролінамідом в діоксані приводить до N-[7-(1-метил-1-карбоніл)-метокси-4-фенілкумарин]пролінаміду (4.4.30). В спектрах ПМР сполук 4.4.3-4.4.36 спостерігаються сигнали протонів амінокислотного або пептидного залишку та протонів амідного зв'язку в області 8,20-8,50 м.д.

4.5. Реакція Манніха в ряду 4-фенілкумаринів

Синтез основ Манніха здійснювали при нагріванні 7-гідрокси- або 5-гідрокси-4-фенілкумаринів з похідними 1,1-діамінометану в абсолютному діоксані. В данній