LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості похідних пуринів та циклогомологів ксантинів

Національна Академія Наук України

ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. О.В. БОГАТСЬКОГО






ІВАНОВ ЕДУАРД ІВАНОВИЧ




УДК 547.781:547.892.85




Синтез і властивості похідних пуринів

та циклогомологів ксантинів






02.00.03 – Органічна хімія



Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук






Одеса – 1999


Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Фізико-хімічному інституті ім.О.В. Богатського Національної Академії наук України


Офіційні опоненти:

Доктор хімічних наук, професор Хіля Володимир Петрович, Київський національний університет ім. Тараса Шевченка, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою.


Доктор хімічних наук, професор Орлов Валерій Дмитрович, Харківський державний університет МО України, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою.


Доктор хімічних наук, професор Повстяний Михайло Васильович, Херсонський технічний університет, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою.


Провідна установа:

Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, м. Донецьк.


Захист відбудеться " 22 " червня " 1999 року о " 10 " годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 при Фізико-хімічному інституті ім. О.В Богатського НАН України (270080, м. Одеса, Люстдорфська дорога 86)


З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України.


Автореферат розіслано " 20 " травня "1999 р.


Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат хімічних наук,

старший науковий співробітник Л.О. Литвинова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Розробка методів синтезу нових речовин є одним з найважливіших завдань сучасної органічної хімії.

В останні роки традиційний інтерес до пуринів значно посилився внаслідок відкриття модифікованих нуклеозидів, які містять замість вуглеводних фрагментів залишки ациклічних, карбоциклічних чи гетероциклічних спиртів та ефірів і в багатьох випадках виявляються потенційними інгібіторами реплікації ретровірусів, включаючи ВІЛ.

Відкриття природних антибіотиків коформіцину, пентостатину і азепіноміцину та синтез циклогомологу природного алкалоїда кофеїну, уперше здійснений нами, стимулювали розвиток досліджень у ряді похідних імідазо[5,4 d][1,3]- та імідазо-[4,5-е][1,4]-діазепінів.

Рідкісні властивості природних та синтетичних іонофорів дозволяють припустити, що похідні краун-ефірів можуть бути ефективними модифікуючими фрагментами чи носіями потенційних фізіологічно активних речовин або фармакофорних груп, у якості яких розглядаються пурини, імідазо[e][1,4]-діазепіни, або структурні одиниці вказаних систем: ядра п'яти, шести та семичленних азотвмісних гетероциклів.

Незважаючи на велику кількість публікацій, присвячених модифікованим пуринам, імідазо[1,4]-діазепінам та їх бензоаналогам, синтез та властивості краунілзамісних пуринів, циклогомологів ксантинів та їх гетероаналогів досліджені відверто недостатньо.

Враховуючи вищевикладене, розробка методів синтезу, вивчення будови і властивостей таких систем виявляється актуальним.

Дане дослідження виконувалось у відповідності до Координаційного плану АН СРСР "Макроциклічні комплексони та їх аналоги" (Постанова Президії АН СРСР № 181 від 16.05.79 р.), Програмою фундаментальних досліджень "Макроциклічні комплексони та їх аналоги, 1985-1990 рр." (Постанова Президії АН СРСР № 93 1200 від 27.03.85 р.), та завданнями Державної науково-технічної програми 1.02.07. "Створення, організація виробництва та впровадження у медичну практику синтетичних лікарських препаратів".

Мета роботи. Виявлення можливих підходів до конструювання нових похідних пуринів та циклогомологів ксантинів, разробка методів їх синтезу та вивчення властивостей здобутих сполук.

Для досягнення поставленої мети було необхідно розв'язати наступні задачі:

  • розробити нові способи для одержання краунвмісних пуринів, циклогомологів ксантинів та споріднених структур;

  • вивчити хімічні перетворення та структурні особливості 9 (4' бензокрауніл)-гіпоксантинів та циклогомологів ксантинів;

  • за результатами вивчення хімічних перетворень і біологічної активності виявити можливі галузі практичного використання отриманих сполук.

Наукова новизна. Розроблені нові способи синтезу пуринів, модифікованих ядрами аліфатичних краун-, бензокраун- та діазакраун-ефірів. Вперше здійснено гетероарилірування діазакраун-ефірів галогенпуринами та показана можливість побудови краунільного ядра на основі 2,3-дигідроксипропілзаміщених пуринів. Для введення діазакраун-ефірних фрагментів у ядра ксантинів та їх циклогомологів уперше використана модифікована реакція Маніха. Уперше синтезовані 5 аміно-4-імідазолкарбоксаміди, які фрагментарно включають ядра бензокраун-ефірів, та на їх основі здобуті нові похідні гіпоксантину, ксантину, імідазо[5,4-e]- та імідазо[4,5-e][1,4]-діазепіну. Розроблені нові способи синтезу циклогомологів кофеїну, теофіліну, теоброміну, 1,2,3 триазоло[5,4-е]-, ізоселеназоло[3,4-е]- та ізотіазоло-[3,4-е][1,4]-діазепінів. Синтез похідних ізоселеназоло[3,4-е]- та ізотіазоло-[3,4-е][1,4]-діазепінів уперше здійснен на основі перхлорату 2,3-дигідро-5,7 диметил-6-аміно-[1,4]-діазепіну.

Уперше реалізована трансформація імідазо[4,5-e][1,4]-діазепіну у відповідний імідазо[5,4-e][1,4]-діазепін. Розроблені методи синтезу нових гетероциклічних систем і похідних 1,2,5-тіадіазоло-, та 1,2,5 селенодіазоло-[3,4-d]-оксазолідино-[2,3-b]-піримідин-9(4Н)-ону, імідазо[5,1-c]-1,2,4-триазино-[5,6-d]-бензо-[1,2-b]-1,4,7,10-(1,4,7,10,13) тетраоксациклододекану (пентаоксацикло-пентадекану), 1,2,5 оксадіазоло- і 1,2,5-тіадіазоло-[3,4 e][1,4]-діазепін-5 онов, 1,2,5-оксадіазоло-[3,4-e]-азепіну.

Розроблено способи одержання нових похідних азиридину, піримідину та 14 членних лактамів, лактонів і тіалактонів, які фрагментарно включають ядра 1,2,5 окса- та 1,2,5-халькодіазолів.

Методами рентгеноструктурного аналізу та молекулярної механіки встановлено, що 1,4-діазепінові кільця у молекулах циклогомологів ксантинів знаходяться у конформації ванни; методами ІЧ- та ЯМР-спектроскопії встановлено, що у кристалічному стані та у протонних розчинниках 9 бензокраунілзамісні гіпоксантини існують переважно у стані лактамов. Вперше реалізовано синтез імідазо-[4,5-е]- та імідазо-[5,4 е][1,4]-діазепінів, що містять у якості замісників бензокраунільні ядра. Вперше встановлено, що для циклогомологів ксантинів реалізується інша, порівняно з ксантинами, послідовність реакцій метилування (спочатку метилується імідазольне ядро) та