LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості похідних пуринів та циклогомологів ксантинів

монотіонування (відбувається за карбонільною групою, віддаленою від імідазольного ядра), зменшується, порівняно з 8-галогенксантинами, рухливість галогенів у 2 галогенциклогомологах (не взаємодіють з NaCN та KSCN).

Уперше встановлено, що взаємодія тетранітродибензо-18-краун-6 (ТНДБК) з нуклеофілами, у залежності від їх природи та використаного розчинника, може збігати або з замінюванням нітрогруп та збереженням макроциклічного кільця, або з його розщеплюванням та подальшою заміною однієї нітрогрупи у кожному арильному ядрі. Показано, що здатністю до розщеплення поліефірного кільця під впливом метилату натрію у ДМСО за кімнатною температурою окрім ТНДБК мають тільки дибензокраун-ефіри з анельованими ядрами фуроксанів.

Практична цінність роботи. Результати роботи можуть знайти застосування у тонкому органічному синтезі для одержання нових похідних імідазолу, 1,2,3-триазолу, 1,2,5-окса(тіа, селено)діазолів, включаючи азоло[e][1,4]-діазепіни та азоло[c]-азепіни, похідні азиридину, піримідину та 14 членних лактамів, лактонів і тіалактонів, нових похідних дибензо-18-краун-6, бензо-9(12)-краун-3(4) та краунвмісних пуринів, синтез яких іншими методами або затруднений або неможливий.

Серед синтезованих сполук знайдено речовини з високою інотропною, гіпотензивною, противірусною та протимікробною активністю, що, у сполученні з низькою токсичністю, робить їх перспективними для пошуку нових кардіотропних і противірусних препаратів. Похідні дибензо-18-краун-6 з анельованими за феніленовими ядрами циклічними (гетероциклічними) структурними фрагментами є перспективними синергістами гербіцидів.

Особистий внесок автора. Участь автора у даному дослідженні відбилася в обгрунтуванні, постановці задач, розробці планів та методик експериментів, організації робіт, а також інтерпретації експериментальних данних, формулюванні висновків та узагальнень.

Експериментальні дослідження здійснювались як особисто автором, так і спільно з керованими ним аспірантами (А.А. Поліщуком, Г.Д. Калаяновим, А.О. Яволовським, Г.В. Федоровою, І.М. Ярощенко).

Ряд фізико-хімічних досліджень проведено у творчому співробітництві з Ю.Є. Шапіро (спектри ЯМР), П.Б. Терентьєвим (МДУ, Москва), А.І. Гренєм, О.С. Тимофеєвим і О.В. Мазепою (мас-спектри), Ю.О. Симоновим (рентгеноструктурний аналіз, Інститут прикладної фізики АН Молдови, Кишинів). Розрахунки електростатичних параметрів атомів і зв'язків обговорювались спільно з В.Є. Кузьміним; визначення токсичності та скринінг на противірусну активність проводились О.Г. Ясинською під керівництвом М.Я. Головенка; тести на протимікробну активність виконано Л.О. Конуп у лабораторії вірусології та мікробіології Інституту виноградарства та виноробства ім. В.І. Таїрова; кардіотропна дія імідазодіазепінів вивчена Н.О. Горчаковою в Українському державному медичному університеті; синергітична активність похідних дибензо-18 краун-6 встановлена І.І. Назаренком у Кам'янець-Подільському сільськогосподарському інституті.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались на ІІ Всесоюзній конференції з хімії макроциклів (м. Одеса, 1984 р.), І Республіканській школі-семінарі "Фізичні, хімічні та математичні методи у сучасній біології" (м. Кишинів, 1987 р.), регіональній науково-технічній конференції "Синтез та застосування пестицидів і харчових добавок у сільсько-господарському виробництві" (м. Волгоград, 1988 р.), V Всесоюзній конференції з хімії азотвмісних гетероциклічних сполук (м. Чорноголовка, 1991 р.) І Всесоюзній конференції з теоретичної органічної хімії (м. Волгоград, 1991 р.), XVІ та XVІІ Українських конференціях з органічної хімії (м. Тернопіль, 1992 р., м. Харків, 1995 р.), V Міжнародному семінарі зі сполук включення (м. Одеса, 1994 р.), Українській конференції "Хімія азотвмісних гетероциклів" (м.Харків, 1997 р.).

Публікації. За темою роботи опубліковано 48 статей, одержано 13 авторських свідоцтв і патентів.

Структура роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, 5 розділів, висновків, переліку використаних літературних джерел і додатку; викладена на 275 стор. машинописного тексту, містить 33 табл., 6 мал. та 54 схеми. Перелік літератури містить 404 найменувань.


Основний зміст роботи

1. Синтез і хімічні перетворення краунвмісних пуринів та споріднених гетеросистем.

Синтез пуринів, що містять у якості структурних фрагментів макроциклічні полі- та азаполі-ефіри здійснено за трьома основними схемами: арилуванням та алкілуванням аза(діаза)поліефірів, побудовою макроциклічного ядра на основі пуринів, що містять 1,2-гліколевий фрагмент і циклізацією бензокраунільних похідних 5-аміноімідазол-4 карбоксамідів (АІСА).


1.1. Синтез краунвмісних пуринів на основі галоген-, галогеналкіл- та епоксиалкіл- пуринів, біс-метоксиметил- та біс-епоксиалкіл-діазакраун-ефірів.

У якості галогенпохідних використовувались 2,6,8-трихлор- (1), 6 хлор- (2), 9 бензил-6-хлор-пурин (3), 8-бромкофеїн (4), 1-(b-брометил)- та 1 (b галогенетил)-теоброміни (5, 6). У якості аміно-компоненти у цій реакції застосовувались діаза-15-краун-5 (ДА-15-К-5) та діаза-18-краун-6 (ДА-18-К-6).

Конденсація сполук 1-4 з діазакраун-ефірами здійснювалась при нагріванні сумішей вихідних компонентів у безводному етанолі при 140оС (автоклав) чи у диметилформаміді (ДМФА) у присутності поташу. Cхема 1.

У залежності від співвідношення вихідних реагентів можливе утворення як моно- (11, 12), так і дизаміщенних діазакраун-ефірів (7-10). Заміщення у сполуці 1 атома хлору в положенні 6 підтверджено перетворенням сполук 7 і 8 у біс-похідні 9 і 10, одержані зустрічним синтезом з 6-хлорпурину (2). Нагрівання у ДМФА в атмосфері азоту у присутності поташу пуринів (5, 6) з ДА-18-К-6 завершується утворенням сполук 14 і 15. Cхема 2.

Аміноліз епоксиалкілзаміщених пуринів 16, 22 діазакраун-ефірами при кип'ятінні у абсолютному спирті призводить до ларіатних краун-ефірів (20, 23). Ці сполуки отримані зустрічним синтезом з біс-епоксиалкілпохідних ДА-18-К-6 типу 19 та діалкілксантинів (17, 21) у ДМФА у присутності поташу.

На основі модифікованої реакції Маніха з використанням СН3ОСН2 А СН2ОСН3 із теофіліну (21) синтезовано краунвмісний пурин 24. Cхема 3.

1.2. Синтези на основі b,g-дигідроксипропілпуринів.

У якості вихідних сполук при синтезі краунвмісних пуринів типу 29 32 застосовувались 2,3-дигідроксизаміщені ксантини 25, 26 та аденіни 27, 28. Утворення макроциклічного кільця здійснювалось при дії на розчини вихідних речовин у безводному диоксані чи ДМФА дитозилату тетраетиленгліколю (ДТТЕГ) у присутності NaH. Використання у цій реакції 8-бромтеофіліну 33 призвело до суміші оксазоліно-[2,3-f]-ксантину 34 та