LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості похідних пуринів та циклогомологів ксантинів

сполуки 29. Cхема 4.

Сполуку 34 при нагріванні у целозольві з надлишком ДА-18-К-6 перетворено у 8-діаза-краунілпурин 60, структуру якого окрім спектральних даних підтверджено зустрічним синтезом із сполуки 33. Навіть тривале кип'ятіння сполуки 29 у системі Br2/AcOH у присутності AcONa не призвело до 8-бром-похідної 61.

При нітрозуванні аденіну 31 одержано краунвмісний гіпоксантин 35.


1.3. Синтези на основі похідних АІСА та хімічні перетворення 9 (4' бензокрауніл) гіпоксантинів.

Бензокраунвмісні пурини 39-48 синтезовано конденсацією відповідних АІСА36-38, 49, 50 при нагріванні з формамідом чи сплавленням із сечовиною. Cхема 5.

Нітрування сполук типу 39-41 конц. HNO3 у CH3CN та бромування у льодяній АсОН призводить до продуктів заміщення у феніленовому ядрі 51 (n=2) та 62, 63 (n=1, 2) відповідно, що пояснюється, з одного боку, відомою сприйнятливістю бензокраунільного ядра до електрофільної атаки, з іншого протонуванням та дезактивацією імідазольного кільця в умовах реакції.

8-Бромзаміщені гіпоксантини 52, 53 (n=1, 2) одержано радикальним бромуванням сполук 39 і 40 N-бромсукцинімідом (NBS) та зустрічним синтезом з АІСА 59 (n=1).

Реакції за амідною групою гіпоксантинів 39-41 із P4S10 у C5H5N і POCl3 призвели до тіону 54 (n=2) та 6-хлорпуринам 55-57, відповідно. При нагріванні сполуки 56 (n=2) з метилатом натрію легко утворюється 6 метоксипохідна 58. Cхема 6.

Взаємодія похідних АІСА 36, 37, 59, 69, 70 з HNO2 відбувається аномально з утворенням імідазо-[5,1-c]-1,2,4-триазино-[5,6-d]-бензокраун-ефірів 64-66, а не очікуваних імідазо-[5,4-d]-1,2,3-триазинів типу 71. Cхема 7.

1.4. Синтез систем, споріднених до краунвмісних пуринів.

Синтез аналогів пуринів типу 74, 75 і модельних сполук 77 здійснено на основі хлорпохідних 72, 73; 2,4- чи 2,6-динітрохлорбензолів 76 та циклічних амінів в умовах, описаних раніше для галогенпуринів. Cхема 8.


2. Синтез та хімічні перетворення 4,5,7,8-тетрагідро-6Н-імідазо-[4,5 e][1,4]-діазепінів.

Інтерес до циклогомологів ксантинів зумовлено, з одного боку, їхньою гомологічною спорідненістю з відповідними ксантинами, з іншого, тією обставиною, що їхнім основним структурним фрагментом таких структур, як і природного антибіотика азепіноміцину, є імідазо-[4,5-e][1,4]-діазепінове ядро.


2.1. Синтез циклогомологів кофеїну, теофіліну, теоброміну та ксантину.

У якості вихідних речовин для синтезу циклогомологів кофеїну 82 (R1 = CH3), теоброміну 83 та теофіліну 84 використовувались 1,3,7 тризаміщені ксантини типу 78, які у результаті лужного гідролізу перетворювались у сполуки 79, 81. Внутрішньомолекулярна циклізація амінокислоти 81 при кип'ятінні у метанольному розчині HCl чи льодяній оцтовій кислоті призвела до циклогомологу теоброміну 83.

Циклогомолог кофеїну 82 синтезовано під дією основ (NaH / ДМФА, CH3ONa / CH3OH, Na2CO3 або K2CO3 / Н2О) на хлорацетильну похідну 80 (R1 = СН3), одержану ацилюванням кофеїдину (79, R1 = СН3) хлорацетилхлоридом (ХАХ) у СН2Cl2 або CHCl3. Cхема 9.

Гомолог теофіліну 84 синтезовано дибензилуванням діазепіну 85 (R1 = PhCH2) над Pd-черню. У свою чергу сполуку 85 одержано з 7 бензилтеофіліну 78 через відповідний амінокарбоксамід 79, хлорацетилпохідне 80 та його подальшу циклізацію.

Гомолог 90 ксантину ми одержали, виходячи з 4-нітроімідазо-5 карбонової кислоти 86. При кип'ятінні суспензії кислоти 86 у SOCl2 утворюється діімідазодикетопіперазин 87, який легко розщеплюється метиловим ефіром гліцину з утворенням похідної 88, лужним гідролізом якої одержано сполуку 89. Відновна циклізація нітрокислоти 89 під дією Н2 / Pd у киплячій AcOH завершилась одержанням гомолога ксантину 90. Cхема 10.

Попри успішній реалізації поданої схеми 86 90, такий шлях одержання сполуки 90 ускладнено відсутністю препаративно зручного способу синтезу вихідної нітрокислоти 86. Істотно більш зручним виявився синтез гомолога ксантину 90 на основі 1-бензил-5-аміноімідазол-4-карбоксаміду 95, одержаного з аміду ціанооцтової кислоти 91, через стадію його нітрозування, відновлення одержаного оксиму 92, конденсацію a-аміноціанацетаміду 93 з ортомурашиним ефіром і циклізацію продукту конденсації 94 за участю бензиламіну.

При використанні у цій реакції аніліну чи 4-амінобензокраун-ефірів одержано феніл- та 4-бензокрауніл-заміщені похідні АІСА96 та 36-38 відповідно. Cхема 11.

Умови ацилювання сполук 37, 95, 96 визначаються природою замісника у імідазольному кільці: якщо бензилзаміщений АІСА (95) ацилюється ангідридом хлороцтової кислоти (АХК) при 20оС у сухому діоксані з утворенням хлорацетиламінопохідної 97, то АІСА 37 (n = 2) та 96 не вступають у цих умовах у реакцію ацилювання.

Під дією розплаву АХК (100оС, 4 години) на сполуки 37 і 96 за даними мас- і ПМР-спектрів утворюється суміш ді- та триацильних похідних АІСА, перетворити яку в моноацильну похідну типу 101 можна при кип'ятінні її у метанолі у присутності АсОН.

Синтез діазепінів 98-100 здійснено під дією на сполуки типу 97, 101 порошкоподібного КОН у ацетоні з попереднім виділенням та очищенням хлорацетиламінопохідних чи без такої. Циклогомолог ксантину 90 одержано дебензилуванням речовини 98 воднем над Рd-черню. Cхеми 12 і 13.

Імідазо-[4,5-e][1,4]-діазепіни 106, 107, що містять бензокраунільні замісники в 1,4-діазепіновому кільці, синтезовано нами на основі похідних АІСА 49, 50, отриманних з 1-метил-4-нітроімідазол-5-карбонової кислоти 102 через відповідні хлорангідрід 103, нітроаміди 104, 105 та амінопохідні 49, 50. Ацилювання сполук 49 та 50 проводилось АХК при кімнатній температурі, а циклізація одержаних хлорацетильних похідних у цільові продукти 106, 107 здійснювалась без додаткової очистки у системі NaH / ДМФА. Cхема 14.


2.2. Хімічні перетворення циклогомологів ксантинів.

Оскільки типовими реакціями для ксантинів є реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення, саме вони стали основою для визначення особливостей хімічної поведінки гомологів ксантинів.

Бромування гомологу кофеїну 82 проходить під дією брому у воді з виходом 56 %. Поліпшити вихід 2-бромпохідної 108 до 73 % вдалося здійсненням реакції у киплячому хлороформі у присутності безводного броміду