LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості похідних пуринів та циклогомологів ксантинів

n-толуолсульфохлоридом (TsCl) у піридині завершується утворенням ефірів 169, 170, а у триетаноламіні чи у присутності діазобіциклооктану-[2,2,2] - трициклічних похідних типу 162, 163.

При дії на тозилати 169, 170 аміаку чи метиламіну замість очікуємих амінопохідних 164 одержано 8-(тіа)-селенгуаніни 165-168. Ці ж сполуки 165-168 одержано з трициклів 162, 163 при дії аміаку чи первинних амінів.

У випадку вторинних амінів, у випадковості піролідину, ця реакція зупиняється на стадії приєднання нуклеофілу без розкриття оксазолідинового циклу: встановлено, що виділені з кількісним виходом сполуки 172, 173 стабільні у кристалічному стані, а у розчинах CDCl3 за даними ПМР-спектрів існують рівноважні суміші 162, 163 та 172, 173, що містять через 150 годин приблизно 23% речовин 162 та 163. Схема 27.


3.1.3. Синтез 1,2,5-тіа- та 1,2,5-оксадіазоло-[3,4-e][1,4]-діазепінів.

Синтез амінокислот 178, 179 здійснено шляхом послідовної трансформації сполук 153, 154 початково у хлориди 174, 175, а потім у йодиди 176, 177 і, нарешті, через нагрівання останніх із карбонатом амонію у водному аміаку у кінцеві продукти 178, 179. Циклізація речовин 153, 154, 171, 178 та тіолу 180 (X = S, Y = S) під дією n толуолсульфохлориду (TsCІ) у піридині замість сподіваних продуктів типу D призвела до 14 членних лактамів 182 (X = S, Y = NH), лактонам (Y = O): 181 (X = O), 183 (X = S), 184 (X = Se) та тіолактону 185 (X = S, Y = S). Схема 28.

При кип'ятінні розчину сполуки 178 (X = S) у суміші Ас2О / АсОН одержано N ацетилпохідну 186, яка подібно до вихідного синтону 178 перетворюється у діазепін 186 при нагріванні з Ас2О у піридині.

Метаноліз сполуки 187 в умовах основного та кислотного каталізу призводить, у першому випадку, до продуктів деструкції 1,4-діазепінового кільця 188, 189, а у другому - до продуктів відщеплення ацетильних груп 190, 191. Схема 29.

Циклізація амінокислоти 179 (X = O) в аналогічних умовах призводить до суміші трьох речовин з m/e 256, 238 і 196, що може відповідати продуктам 192 194.

З реакційної суміші вдалося виділити сполуку 194. Схема 30.

3.2. Інші підходи до синтезу азоло-[e][1,4]-діазепінів та споріднених гетеросистем.

Синтез 1,2,3-триазоло-[5,4-e][1,4]-діазепіну 202 здійснено на основі b оксиетилціанацетамідів типу 195, які при взаємодії з органічними азидами утворюють триазоли 196, 197, перетворювані дією SOCl2 у хлорпохідні 198, 199. Циклізація сполуки 198 (R = H) під дією гідриду натрію у ДМФА призводить не до діазепіну 200, а до 4-(2-оксазолініл)-1,2,3-триазолу 201.

При використанні N-бензилпохідної 199 (R = PhCH2) за цих самих умов одержано діазепін 202. Схема 31.

Паралельно із розробкою методів синтезу азоло-[e][1,4]-діазепінів на основі природних пуринів та їхніх синтетичних аналогів і похідних ціанооцтового ефіру розглянуто інші можливості одержання споріднених азолодіазепінів та азолоазепінів.

Біциклічні кетони типу 203, 204 (R = H, CH3) перетворенні в умовах реакції Шмідта в азолоазепіни 205, 206. Реакцією амінів 205 з Ас2О отримані ацетіламінопохідні 207.

У якості нетривіального синтону для анелювання ядер азолів до 1,4 діазепінового кільця нами використано перхлорат 5,7-диметил-6 аміно-1,4 діазепіну 209, який при взаємодії з SOCl2 та Se2Cl2 у ДМФА перетворюється у 5-метилізотіазоло-[3,4-e][1,4]-діазепін 210 та 5-метил-ізоселеназоло-[3,4 e][1,4]-діазепін 211, відповідно. Схема 32.

Сполуку 209 синтезовано за відомою методикою з 1,4-диазепіну 208.


3.3 Синтез модельних сполук на основі похідних дибензо-18-краун-6 (ДБ 18-К-6).

Похідні ДБ-18-К-6 типу 214-220, 225-232, 235, 236 можуть бути розглянутими у якості модельних сполук при вивченні біологічної дії краунілзамісних пуринів та їх циклогомологів, оскільки містять основні структурні елементи молекул, які розглядаються, або фрагментами, які їх імітують: ядра тіазолів 215, 216, імідазолу 214, триазолу 235, 236, піридину 219, 220, піримідину 225-228, азепіну 217, 218, діазепіну 229-232.

Синтез сполук 214-232 реалізовано на основі син- та анти-діаміно-ДБ-18-К-6 (212, 213) з використанням методів здебільшого застосування у органічному синтезі, щоб одержати вказані азотвмісні гетероцикли або продукти їх синтезу 221 224 на базі ариламінів. Схема 33.

Сполуки 235, 236 здобуті при дії на розчин тетранітро-ДБ-18-К-6 у ДМСО надлишку етилгідразину чи гідразину. Схема 34.

При використанні у такої реакції амінів з високими (до 85%) виходами отримані суміші син- та анти-ізомерів діамінодинітро-ДБ-18-К-6 (237-240). Метилат натрію у метанолі також призводить до продуктів нуклеофільного заміщення 245, 246. При дії на сполуку 233 (n=1) надлишку CH3ONa у ДМСО впродовж 30 хвилин з добрим виходом отримано 2,4,5-триметоксинітробензол 242.

При використанні у такої реакції двох еквівалентів CH3ONa окрім сполуки 242 вдалося виділити о-нітробензол 241 з виходом 18%, який при обробці метилатом натрію у ДМСО легко перебігає у продукт нуклеофільного заміщення 242. Отриманні показники і те, що при кімнатній температурі сполуки 245, 246 не реагують з CH3ONa у ДМСО, дозволяє стверджувати, що реакція 233_242 збігає постадійно і початковий стан цього перетворення пов'язан з деградацією під дією CH3ONa макроциклічного кола з утворенням продуктів 241.

У свою чергу, це дозволило припустити, що у тому випадку, коли нуклефільність вихідної та атакуючої груп близька, можна здійснити рециклізацію сполук типа 233 (n=1) та 234 (n=2) у монобензокраун-ефіри 243 і 244, які і були здобуті з виходами 26% та 15%, відповідно, при використанні у такої реакції двох еквівалентів натрівої солі метилцеллозольву.


4. Структурні особливості та біологічна активність 9 (4' бензокрауніл)-гіпоксантинів та споріднених гетеросистем.

Геометрія речовин - один із ключових чинників, що визначають їхню біологічну дію. Внаслідок цього встановлення конфігурації та конформації фізіологічно активних речовин є одним із найважливіших елементів вивчення механізму їхньої дії.


4.1. Про структуру 9-(4'-бензокрауніл)-гіпоксантинів.

Вище (розд. 1) показано, що введення бензокраунільного фрагменту до