LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості похідних пуринів та циклогомологів ксантинів

молекули гіпоксантинів суттєво змінює хімічні властивості останніх. Для оцінки можливого впливу бензокраунільного замісника на структуру розглядаємих сполук 39-41 вивчено їхні ІЧ-, ЯМР-, мас- та УФ-спектри. Дані ІЧ-, ЯМР13С- та ПМР-спектрів, знятих у таблетках KBr, ДМФА-d7 та ДМСО-d6, відповідно, вказані суміші, подібно класичним гіпоксантинам, знаходяться у кристалічній фазі та розчинах апротоних полярних розчинників у вигляді лактамів.

Мас-спектрометричний аналіз виявився неприпустимим для вивчення структури 9-(4'-бензокрауніл)-гіпоксантинів у газовій фазі, тому що первинні процеси розпаду у досліджуємих сполуках під дією електронного удару проходять по краун-ефірному фрагментові молекул.

Нарешті, порівняння УФ-спектрів речовин 40 і 41 з аналогічним спектром модельного 6-метоксипохідного 58 дозволяє стверджувати, що вказані суміші у 50%-вому водно-спиртовому розчині у інтервалі рН 7-11,2 знаходяться у вигляді лактимів.


4.2. Структура та фізико-хімічні властивості гомологів ксантинів, їхніх ізо- та гетероаналогів.

Дані рентгеноструктурного аналізу імідазо-[4,5-e]-1,4-діазепінів 82-84, 137 показали, що їхню конформацію можна описати як глибоку "ванну", подібну до конформації 1,4-бензодіазепінів. У всіх випадках сума валентних кутів при атомах азоту діазепінового циклу у молекулах досліджуваних сполук 82-84, 137 становить близько 360о, що виключає пірамідальність азоту в амідо- (тіоамідо-) та метиламідо- (метилтіоамідо-) групах, що мають в усіх випадках цис конформацію.

У випадку 1,4-діацетил-1,2,3,4-тетрагідро-(5Н)-1,2,5-тіадіазоло[3,4-e]-1,4-діазепін-5-она 187 наявність у діазепіновій частині молекули етиленового фрагменту призводить до помітного спотворення симетрії семичленного циклу та конформації сильно твістованої "ванни".

За допомогою динамічного ЯМР1Н-експерименту вивчено залежність термодинамічних параметрів інверсії семичленного у імідазо-[4,5-e]-1,4 діазепінах типу 82 та гомолозі ізокофеїну 126. При температурі 295 К у ПМР-спектрі сполуки 82 сигнали протонів СН2-групи виявляються у вигляді синглету при 3,98 м.ч., а протони метиленової групи у спектрі гомолога ізокофеїну 126 спостерігаються у вигляді двох коалесцьованих спінованих дублетів АБ-типу при 4,13 і 3,74 м.ч. (J = -13,3 Гц), що підтверджує їхню магнітну нееквівалентність.

Бар'єри інверсії для 2-заміщених циклогомологів кофеїну 82, 111, 120, 121 та 146 змінюються у інтервалі від 47,9+0,2 до 50,6+ 0,2 кДж/моль.

Істотна відмінність у бар'єрах інверсії сполук 82 та 126 (47,9+0,2 кДж/моль та 63,2+0,2 кДж/моль, відповідно) дозволила припустити, що у випадку сполуки 126 просторова наближеність метильних груп N(1)-СН3 та N(8)-СН3 призводить до їх взаємного відштовхування та, як наслідок, збільшення напруги семичленного циклу та гальмування його інверсії.

Комп'ютерне моделювання та двомірний експеримент NOESY при 245 К та 295 К дозволили визначити, що сполука 82 знаходиться у конформації "ванни", а ізогомолог 126 у конформації твістованої "ванни" із-за напруженості циклу, викликаної просторовою наближеністю груп N(1) СН3 та N(8)-СН3.

Розрахунок значень повної енергії для діазепінів 82 та 126 дав значення 106 та 181 кДж/моль, відповідно.

Конформаційні особливості гомолога ізокофеїну 126 знайшли своє відображення й у мас-спектрі. Якщо процес розпаду сполук типу 82 супроводжується відщепленням НСО та утворенням іонів [M-29]+, то у випадку сполуки 126 він характеризується відщепленням фрагменту СО. На підставі мас-спектру речовини (82 а), що містить три групи CD3, однозначно встановлено, що джерелом водню при відщепленні НСО є СН2-група. Зміна конформації у випадку циклічного гомолога ізокофеїну 126, зумовлена стеричною взаємодією N(1)-СН3 та N(8)-СН3, що змінює напрям розпаду цієї сполуки під дією електронного удару.

4.3. Про біологічну активність синтезованих сполук.

Визначення противірусної активності одержаних сполук, проведене при профілактичному введенні досліджуваних речовин у порівнянні з ремантадином відносно вірусу грипу A2-Vіctorіa на 10-денних курячих ембріонах, що розвиваються, показало, що краунвмісні пурини 6, 10 і 13 та модельні динітроаніліни 77 мають індекс захисту Із = 50-100 % при дозах 50 300 мг/кг та LD50 > 150-1850 мг/кг. Аналогічні показники для ремантадину Із = 72-75 % при дозі 300 мг/кг та LD50 = 150 мг/кг.

Висока активність (на рівні фурациліну та хлортетрацикліну) краунвмісних пуринів 13, 20, 23, 31 та модельних сполук 77 відносно тест-культур деяких мікроорганізмів у сполученні з високим значенням LD50 > 800 мг/кг свідчить про перспективність пошуку нових протимікробних засобів серед синтезованих сполук.

Циклогомологи ксантинів та їхні краунвмісні похідні типу 85, 106 та 107 цікаві у плані створення на їхній основі нових кардиотропних препаратів. Так, сполука 85 має додатній інотропний ефект, співставний з таким же для строфантину, та проявляє при цьому виражену гіпотензивну дію, маючи LD50 = 343 мг/кг, що у 145 разів більше, ніж у строфантину та у 5 разів більше, ніж у ізадрину - речовин порівняння, що застосовуються у медичній практиці.

Краунзаміщені циклогомологи ксантинів 106 та 107 мають високу гіпотензивну активність на рівні відомого препарату "верапаміл". Однак, якщо верапаміл має малу тривалість гіпотензивної дії та відносно високу токсичність (LD50 = 68 мг/кг), то для сполук 106 і 107 LD50 становить 775,8 та 988,7 мг/кг, відповідно, а також вони характеризуються більшою (більш ніж удвічі) тривалістю гіпотензивного ефекту.

Серед синтезованих похідних ДБ-18-К-6 знайдено ефективні синергісти прометрину, 1%-ова домішка яких знижує витрату гербіциду на 20-50 %.

Таким чином, медицину та сільське господарство можна розглядати як потенційні сфери для практичного використання одержаних речовин.


ВИСНОВКИ.

  • Показано, що нові типи краунілзаміщених пуринів можуть бути отримані на основі галоген-, b,g-дигідроксіпропілпуринів, 1 (4' бензокрауніл)-5 аміноімідазол-4-карбоксамідів та 5 (4' бензокрауніламінокарбоніл)-4 аміноімідазолів. Встановлено, що гетероарилювання діазакраун-ефірів 2,6,8-трихлорпурином починається з заміщення хлору у С6 атома пурину та призводить, у залежності від співвідношення реагентів, до продуктів моно- чи дигетероарилювання.

  • При дії азотистою кислотою на 1 (4'-бензокрауніл)-5-аміноімідазол-4 карбоксаміди утворюються не жаданні імідазо[4,5-d][1,2,3]-триазини, а продукти азотпоєднування по арильному ядру, утворення яких не вдається заблокувати заміщенням водня у нуклеофільного центра, по якому відбувається азотпоєднування на бром.

  • Наявність бензокраунільного замісника у положенні 9 гіпоксантинів призводить до того, що


  •