LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот

ізотіоуреїдопохідних. Обговорюються вплив складу реакційних сумішей на реакційну здатність амінобісфосфонатів, а також Рн-залежна ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів.

Третій розділ присвячений тіазоліно- і тіазолійзаміщеним бісфосфонатам. Обговорюється вплив замісників та умов на напрямок реакцій.

У четвертому розділі описані гуанідинопохідні бісфосфонатів і синтез з них амінопіримідинів.

У пятому розділі розглянуто взаємодію (аміно)бісфосфонатів з епоксидами, конкуренцію двох напрямків приєднання епоксидів. Обговорюються кислотно-основні властивості синтезованих естерів бісфосфонатів та діамінобісфосфонових кислот і залежність їх ЯМР 31Р спектрів від ступеня іонізації фосфонових груп.

Особистий внесок здобувача. Літературний пошук, планування синтезів, експериментальна частина, молекулярне моделювання, аналіз спектральних даних і висновки щодо будови синтезованих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка задач та узагальнення результатів проведені з науковим керівником.


ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ


1. (ТІО)УРЕЇДОПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.


На першому етапі дослідження було визначено оптимальні умови проведення реакцій амінобісфосфонових кислот з м'якими ацилюючими агентами та синтезовано тіоуреїдопохідні - вихідні речовини для синтезу інших заміщених бісфосфонатів.

Оскільки, окрім наших робіт у літературі немає даних про взаємодію ізо(тіо)ціанатів з амінобісфосфоновими кислотами, перед нами постало завдання визначення умов проведення цих реакцій.

Описані в літературі реакції по аміногрупі амінобісфосфонових кислот проводилися у воді в присутності лугу, необхідного для їх перетворення у тетра-солі й звільнення таким чином аміногрупи від внутрішньомолекулярного протонування. Однак, у цих умовах нам не вдалося синтезувати (тіо)уреїдобісфосфонати та заміщені гуанідинобісфосфонати. Ми з'ясували, що реакції по аміногрупі амінобісфосфонатів зручно проводити в суміші метанолу з водою у присутності надлишку триетиламіну. Для визначення оптимальних умов проведення реакцій ми дослідили вплив складу водно-спиртової суміші, на ступінь депротонування аміногрупи амінометиленбісфосфонової кислоти (АМБФ). Ступінь депротонування при цьому визначалася за значенням хімічного зсуву фосфонових груп. Отримані дані наведено на рисунку 2.

З наведених на графіку даних видно, що значна ступінь депротонування аміногрупи у присутності триетиламіну спостерігається тільки у метиловому спирті. Ми також з'ясували, що у непротонодонорних розчинниках (ДМСО, ДМФА, ацетон, ацетонітрил та ін.) аміногрупа амінометиленбісфосфонової кислоти помітно не депротонується. Але при розчиненні АМБФ у присутності надлишку триетиламіну у воді депротонується тільки біля 10 % аміногрупи. Таким чином, ми встановили, що триетиламін добре підходить для депротонування цвіттер-іонної аміногрупи амінобісфосфонатів у полярних протонодонорних розчинниках для проведення реакцій по ній як по нуклеофілу. Надлишок триетиламіну забезпечує значну буферну ємність такої суміші.



Рис. 2 Залежність хімічного зсуву АМБФ у спектрах ЯМР 31Р від частки води у спирті у присутності 6 еквівалентів триетиламіну та від кількості лугу у водному розчині.

Вивчена нами рівновага три- - тетрааніон АМБФ прямим чином впливає на результати реакцій з її аміногрупою. Наприклад, при взаємодії АМБФ з сірковуглецем у воді в присутності надлишку основи у рівновазі з дитіокарбаматом, що утворюється, залишається (згідно з даними ЯМР 31Р спектроскопії реакційних сумішей) 15 20 % АМБФ що не прореагувала, при цьому рівновага не може бути зміщена добавкою більшої кількості сірковуглецю, оскільки він не розчинний у реакційній суміші. При проведенні цієї реакції у сухому метанолі залишається до 15 % вихідної АМБФ у рівноважній суміші. Однак, при додаванні до цієї суміші 30-40 % води рівновага практично повністю зсунута в бік утворення дитіокарбамату.

У повній відповідності з наведеними на рисунку даними найвищі виходи реакцій ацилювання амінобісфосфонатів м'якими ацилюючими агентами (RNCS, RNHCS2R', CS2) були отримані у середовищі метилового спирту з добавкою води. Додана до спирту вода зсуває рівновагу в напрямку утворення тетрааніону (а у випадку реакції з сірковуглецем також пентааніону), вочевидь, внаслідок зниження енергії диссоціації шляхом сольватації аніонів, що утворюються.

За розробленою методикою взаємодією амінобісфосфонатів 1 з ізо(тіо)ціанатами ми отримали ряд (тіо)уреїдопохідних 2. При цьому ми встановили, що здатність тетра(бісфосфонат)аніону до взаємодії з ізо(тіо)ціанатами близька до реакційної здатності аміногрупи, що приводить до конкуруючої з приєднанням по аміногрупі реакції приєднання по зв'язку РО Н з утворенням відповідних змішаних фосфонат карбамат ангідридів. При проведенні реакції при кімнатній температурі у водному метиловому спирті їх кількість незначна, найімовірніше, завдяки зниженню активності тетра(бісфосфонат)аніону внаслідок сольватації. Але при нагріванні або у відсутності води у такі ангідриди перетворювалося до 30 % бісфосфонату, що визначалося появою у ЯМР 31Р спектрі характерних для монозаміщенної бісфосфонової групи мультиплетів.

1а-в 2а-р

n = 0, X = H (1а); n = 2, X = OH (1б); n = 3, X = OH (1в).

n = 0, X = H, Y = S, R = Me, Et, H2C=CH-CH2, Ph, п-O2N-C6H4, трет-Bu, адамантил, циклогексил (2а-з). Y = O, R = Ph (2і). n = 2, X = OH, Y = S, R = Ph, п-Cl-C6H4,

п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4, п-CH3-C6H4, o-CH3-C6H4, H2C=CH-CH2 (2ї-о).

n = 2, X = OH, Y = O, R = Ph (2п). n = 3, X = OH, Y = S, R = Ph (2р).


Висока основність тетра(бісфосфонат)аніону також приводить до появи у реакційних сумішах значних кількостей аніонів розчинника та їх конкуруючої взаємодії з ізо(тіо)ціанатами. У результаті цих побічних реакцій у суміші залишається помітна кількість вихідного амінобісфосфонату, що поставило проблему розробки методів очистки продуктів.

Для очистки продуктів і їх відділення від вихідних амінобісфосфонатів використовували розчинність уреїдобісфофсонатів або їх солей з амінами у органічних розчинниках. У той час як вихідні амінобісфосфонати в жодному органічному розчиннику практично нерозчинні, тіоуреїдобісфосфонові кислоти добре розчинні у воді, спиртах, оцтовій кислоті, помірно у ацетоні, етилацетаті або суміші спирту з діетиловим етером. Ми переводили отримані солі продуктів у кислоти пропусканням їх водних розчинів через колонку, заповнену іонообмінною смолою КУ-2-8 у Н+ формі. Після