LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот

випарювання елюату чисту кислоту екстрагували сумішшю спирту з етером, після чого вона виділялася у вигляді солі.

Хроматографічна очистка тіоуреїдооксипропіліденбісфосфонатів проводилася на колонці, заповненій КУ-2-8(Н+).

Також ми спробували провести реакцію ізотіоціанатів з стерично утрудненими 1-аміноетиліден-1,1 бісфосфоновою (АЕБФ) та 1 амінобензиліден-1,1 бісфосфоновою (АББФ) кислотами.

Однак, отримати цільові продукти з цих кислот не вдалося. Як ми з'ясували за допомогою спектроскопії ЯМР 31Р, АББФ не вступала у реакцію з ізотіоціанатами ні при яких умовах, а у випадку АЕБФ у метанолі утворювалося лише приблизно 15 % тіоуреїдобісфосфонату.

Було встановлено, що замість ізотіоціанатів у синтезах тіоуреїдобісфосфонатів 2 можна використовувати монозаміщені дитіокарбамінові эстери 3, які реагують у більш жорстких умовах.

3 1а,б 2с-ц

n = 0, X = H, R = CH2Ph; (CH2)2Ph; CH2-фурил; 3-піридил-CH2; 4-антипірил;

п-Me2N-C6H4 (2с-ц). n = 2, X = OH, п-Me2N-C6H4 (2ч).

Аналогічно перебігає і реакція аминогідроксипропіліденбісфосфонової кислоти (АОПБФ) з тетраметилтіурамдисульфідом.

АОПБФ

(Тіо)уреїдобісфосфонати 2 майже кількісно виділяються з водно-метанольних реакційних сумішей у вигляді динатрієвих солей при додаванні до цих сумішей метанольного розчину ацетату натрію й оцтової кислоти. Для деяких із синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів були виділені з реакційних сумішей або синтезовані з вільних кислот солі з триетиламіном або анілінами. Ці солі добре кристалізуються, що дозволило очистити їх перекристалізацією, у той час як натрієві солі очистити перекристалізацією не вдається. На відміну від натрієвих солей, солі з органічними амінами, як правило, розчинні у ДМСО або ДМФА й, інколи, у спиртах, тому вони зручніші для використання у подальших хімічних перетвореннях. У деяких випадках з солей з амінами синтезували ди- й тринатрієві солі.

Нами вперше було синтезовано незаміщену тіоуреїдометиленбісфосфонову кислоту 4, яка була виділена у вигляді триетиламонієвої солі.

4 83 %

АМБФ 17 %

Одержані тіоуреїдопохідні були використані нами для синтезу раніше невідомих тіазолійбісфосфонатів і ізотіоуреїдобісфосфонових кислот.

Ми встановили, що солі синтезованих нами тіоуреїдобісфосфонатів легко алкілуються алкілгалогенідами (хлористим бензилом, йодистим метилом, йодистим етилом, 2 бромоетиламіном або 2-йодоетанолом) з утворенням 2 алкілтіуронієвих солей, однак, стабільними в умовах реакції виявилися й були виділені тільки S-Me заміщені ізотіоуреїди 5. З кислот й було отримано натрієві солі.

R = H, Me, Cl, Br, NO2 (5б-е).

Ймовірно, фосфонові групи цих сполук внутрішньомолекулярно каталізують гідроліз ізотіоуреїдогруп. Внаслідок легкого гідролізу синтезованих тіоуреїдів нам не вдалося використати їх для синтезу гуанідинозаміщених бісфосфонових кислот, окрім випадку гуанідинопохідної 6.

5а 6

В лужному водному середовищі синтезовані ізотіоуреїдобісфосфонати гідролізуються легко й однозначно, що дозволило разробити новий препаративний метод синтезу уреїдобісфосфонатів 2 (Х = О), наприклад:

5б 2п

Нами було встановлено, що для (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів характерна ізомерія, що приводить до появи у їх ЯМР спектрах двох наборів сигналів. Положення й співвідношення інтенсивностей сигналів ізомерів змінюється у залежності від рН середовища (рис. 3). У літературі даних про аналогічну зміну співвідношення ізомерів у залежності від рН розчину нам знайти не вдалося.

Таким чином, можна зробити висновок про стабілізацію одного з ізомерів за рахунок водневого звязку, сила якого змінюється при зміні ступеня дисоціації бісфосфонової групи, що й приводить до залежності співвідношення ізомерів від рН розчину.


Рис. 3. ЯМР 31Р спектри водних розчинів ди- та тринатрієвої солей фенілтіоуреїдометиленбісфосфонової кислоти .


Взємодією АМБФ з сірковуглецем нами були синтезовані естери дитіокарбамінометиленбісфосфонової кислоти 7а-в.

7а,б 7в

R = Et (7а,в); Me (7б).

Усі спроби одержати з них тіосечовини або тіосемикарбазиди виявилися невдалими, спостерігався розклад до вихідної АМБФ.

R = NH2, Me, PhCH2, Ph; R' = Me, Et.

Також повний розклад до АМБФ замість очікуваного утворення тіазолійпохідних спостерігався при взаємодії солей дитіокарбамінобісфосфонатів з галогенкетонами.



2. тіазолійзаміщені ПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

Ми встановили, що при введенні у реакцію 3- або 4 N'-арилтіоуреїдо 1 гідроксипропіліден 1,1 бісфосфонатів 2ї-о,р (у вигляді солей або безпосередньо реакційних сумішей після їх синтезу) циклізація однозначно протікає у напрямку найменш стерично утрудненого атома азоту з утворенням тіазолійбісфосфонатів 8.

2ї-о,р 8

n = 1, 2. Ar = Ph, п-Cl-C6H4, п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4, п-H3C-C6H4, п-(H3C)2N-C6H4,

o-H3C-C6H4,. R = H, CO2Et, COCH3, R' = H, CH3, CO2H, CH2CO2CH3, Ph, п-Cl-C6H4,

п-CH3-C6H4, п-CH3O-C6H4, п O2N C6H4, м O2N-C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-(OH)2C6H3,

b-нафтил, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

Аналогічно, реакція з галогенкетонами проходить однозначно у випадку незаміщеного 4 або заміщених первинними алкілами 1 (3 R-тіоуреїдо)метилен 1,1 бісфосфонатів 2а-в, с-ф. В цьому випадку менш стерично утрудненим є віддалений від бісфосфонової групи атом азоту, по якому й відбувається циклізація. Реакції завершуються за 10-30 хвилин при кип'ятінні у водному метанолі.

4 9

R = H, CH3, CO2CH3. R' = CH3, Et, CO2H, CH2CO2CH3, Ph, п-Cl-C6H4,

п-CH3-C6H4, 3,4-(OH)2C6H3, 2,4-Cl2C6H3, b-нафтил. .

2а-2в, с-ф 10

R = H, CH3, CH2=CH, Ph, CH2Ph, Фурил-2. R' = H, CO2Et, CON(CH3)2, COCH3,

R" = CH3, CH2CO2Et, Ph, п-Cl-C6H4, п-CH3-C6H4, п-CH3O-C6H4, п O2N C6H4, п Ph C6H4,

м O2N-C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-(OH)2C6H3, b-нафтил, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

З ряду тіазолійбісфосфонатів були отримані натрієві солі й солі з морфоліном.

8 11

n = 0, 1, 2. Ar = Ph, п-Cl-C6H4, п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4.

R = CH3, Ph, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.


За допомогою потенціометричного титрування