LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот

нами були знайдені рКа деяких з отриманих кислот і визначено порядок їх дисоціації.


При використанні N3-фенілзаміщеної 1-тіоуреїдометиленбісфосфонової кислоти у реакції з бромацетоном утворюються суміші обох можливих ізомерів. При використанні 1 тіоуреїдометиленбісфосфонових кислот з стерично ще більш об'ємними трет-бутильним, адамантильним або циклогексильним замісниками 2е-з спостерігається однозначна циклізація з залученням у тіазольний цикл атома азоту, звязаного з метиленбісфосфоновою групою.

2е-з 12е-з

R = трет-Bu, адамантил, циклогексил (12е-з).

З арилбромкетонами ця реакція зупиняється на стадії утворення тіазолінів 13.

2е-з 13а-д

R = трет-Bu, Ar = Ph (а), п-Cl-C6H4 (б).

R = адамантил, Ar = Ph (в), п-Cl-C6H4 (г), п-H3C-C6H4 (д).

У ЯМР 31Р спектрах отримані тіазоліни проявляються характерними дублетами дублетів двох нерівноцінних фосфонових груп (рис. 4).


Рис. 4. ЯМР 31Р спектри гідрокситіазолінів у ДМСО-D6 та у

D2O у присутності Na2CO3.

При дослідженні реакції фенілтіоуреїдобісфосфонату з галогенкетонами ми виявили складну залежність швидкостей реакцій циклізації у тіазоли від рН реакційного середовища (рис. 5). Склад реакційних сумішей нами було визначено за інтегральними інтенсивностями сигналів продуктів у ЯМР 31Р спектрах, а з отриманих даних розраховано швидкості реакцій утворення ізомерних тіазолів 14 й 15.

Рис. 5. Залежність констант швидкостей (k1, k2) реакцій утворення ізомерних тіазолів 14 й 15 від кількості лугу у реакційній суміші.


Отримані нами дані дозволяють припустити реалізацію у нашому випадку незвичного механізму реакції внаслідок стабілізації водневим зв'язком одного з ізомерних тіазолінів:



3. ГУАНІДиНО- та піримідиноПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

Ми виявили, що S-алкілізотіосечовини реагують з амінобісфосфоновими кислотами 1 у водних або метанольних розчинах у присутності необхідних для депротонування цвітер-іонної аміногрупи надлишку їдкого натру або триетиламіну відповідно.

1а-в 16а-д

n = 0, X = H, R = H, Ph, п-EtO-C6H4 (16а-в); X = OH, R = H, n = 2 (16г), 3 (16д).

Гуанідинобісфосфонати 16 були отримані у вигляді натрієвих солей різних ступенів заміщення, а також вільних кислот за схемою:

G = RHN-(RНN+=)C-NH-

n = 0, 2, 3. X = H, ОН. R = H, Ph, п-EtO-C6H4.

Було зясовано, що синтезовані нами гуанідинобісфосфонові кислоти 16а, г реагують з ацетилацетоном як у воді у присутності їдкого натру, так і у водному спирті у присутності триетиламіну.

16а, г 17а, б

X = OH, n = 2 (а); n = 0, X = H (б).



4. Реакції БІСФОСФОНАТІВ З Епоксидами.

При взаимодії епоксидів з амінобісфосфонатами можливі два напрямки приєднання - по аміно або по фосфонових групах. Ми зясували, що одночасно реалізуються обидва, але у залежності від умов реакції переважає один з них.

R2 = (C2H4)2O (18) R2 = (C2H4)2O; Et2 (19а, б)


Взаємодієо оксиетиліденбісфосфонової кислоти (ОЕБФ) з епоксидами були синтезовані її моно- та діестери:

R2 = RR' = (C2H4)2O (22а, 23); R = R' = Et (22б); R = C2H4OH, R = H (22в), R = Me (22г)


Використання аміноепоксидів дало можливість виділити отримані естери у чистому вигляді за допомогою іонобмінної хроматографії на іонобмінній смолі КУ-2-8(Н+):


Рис. 7. Криві виходу з іонобмінної колонки ОЕБФ й її морфолінозаміщеного естеру 22а при їх розділенні.


В ЯМР 31Р спектрах отриманих моноестерів спостерігалася цікава залежність форми сигналів від рН розчину:


Рис. 8. ЯМР 31Р спектри реакційної суміші синтезу аміноестеру 22б при різних рН (2, 7, 9, записані з розвязкою від протонів, та спектр чистого естеру 22б у воді у присутності Na2CO3 без розвязки. А - вихідна ОЕБФ; B - домішка диестеру; C, D - сигнали двох фосфонових груп аміноестеру (22б).

У спектрах ЯМР 31Р мультиплети моноестерів розташовані симетрично з двох сторін від сигналу ОЕБФ, а відстань між ними залежить від рН розчину:


Рис. 9. Різниця хімічних зсувів сигналів фосфонових груп хлороестеру 21 від кількості основи у розчині (встановлювалась додаванням до розчину розрахованих кількостей NaOH або HCl, 0 екв. - 10 %-на HCl.

Результати квантовохімічних розрахунків дають можливість припустити, що при іонізації отриманих несиметричних естерів ОЕБФ внаслідок різного ступеня іонізації фосфонових груп відбувається симетричний перерозподіл електронної густини вздовж Р-С-Р зв'язків, що викликає зміну геометрії молекули, яка й приводить до симетричного зсуву у протилежних напрямках сигналів резонансу двох атомів фосфору у спектрах ЯМР 31Р.

ВИСНОВКИ


1. Досліджена залежність присутності у розчині іонних форм АМБФ від складу суміші у органічних розчинниках і визначено оптимальні умови проведення реакцій амінобісфосфонатів з мякими ацилюючими агентами. Проведено ацилювання амінобісфосфонатів ізо(тіо)ціанатами, дитіокарбаміновими естерами та тетраметилтіурамдисульфідом.

2. Досліджено взаємодію синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів з галоїдалкілами. Встановлено, що ізотіоуреїди, які утворюються у результаті цієї взаємодії, набагато більше схильні до гідролізу ніж ізотіоуреїди, що не мають бісфосфонових груп. Запропоновано метод синтезу уреїдобісфосфонатів гідролізом ізотіоуреїдобісфосфонатів.

3. Встановлено, що у реакції з амінами бісфосфонатзаміщені аміноетилізотіуронієві солі ведуть себе аномально. Найбільш слабким у них виявляється не C-S звязок, як у випадку описаних у літературі ізотіоуреїдів, а найближчий до бісфосфонової групи звязок C-N. Зроблено висновок, що ця аномалія, як і загальна висока схильність ізотіоуреїдобісфосфонатів до гідролізу, пояснюється внутрішньомолекулярними взаємодіями.

4. Методом спектроскопії ЯМР виявлена й досліджена залежна від рН розчину E-Z ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів, що нехарактерно для (ізо)тіосечовин. Ця залежність є результатом стабілізації одного з двох можливих ізомерів внутрішньомолекулярним водневим звязком, сила якого