LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості RGD міметиків на основі азотовмісних гетероциклів

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. О.В. БОГАТСЬКОГО




МАЛОВІЧКО ОЛЬГА ЛЕОНТІЇВНА




УДК 577.32'17.012:543.422.25





СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ RGD МІМЕТИКІВ НА ОСНОВІ АЗОТОВМІСНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ



02.00.10 – біоорганічна хімія




АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук






Одеса – 2007

Дисертація є рукопис.


Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова МОН України та у відділі медичної хімії Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України


Науковий керівник:

академік НАН України, доктор хімічних

наук, професор

АНДРОНАТІСергій Андрійович,

Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, директор, завідувач відділом медичної хімії



Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

ЗЕМЛЯКОВ Олександр Євгенович,

Таврійський національний університет

ім. В.І. Вернадського МОН України,

професор кафедри органічної і біологічної хімії.




доктор хімічних наук, доцент

КОМАРОВ Ігор Володимирович,

Київський національний університет

ім. Тараса Шевченка,

доцент кафедри органічної хімії



Провідна установа:

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії

НАН України, м. Київ


Захист відбудеться "21" червня 2007 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 в Фізико-хімічному інституті
ім. О.В. Богатського НАН України (65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86).


З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України (65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86).


Автореферат розісланий "18 " травня 2007 р.


Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, кандидат хімічних наук Л.О. Литвинова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. На кінець XX століття було встановлено провідну роль агрегації тромбоцитів, що призводить до утворення тромбів, у розвитку таких небезпечних серцево-судинних захворювань як атеросклероз, стенокардія, інфаркт, інсульт та тромбоемболія. Процес агрегації здійснюється за допомогою фібриногену, що взаємодіє зі своїм рецептором – інтегрином aIIbb3, на поверхні активованих тромбоцитів. Одним з важливих завдань профілактики та лікування серцево-судинних захворювань, пов'язаних з тромбоутворенням, є створення лікарських засобів, які запобігають агрегації тромбоцитів, тобто антиагрегантів.

Відповідальним за зв'язування фібриногену з його рецептором – глікопротеїновим комплексом GP IIb/IIIa (інтегрином aIIbb3), є трипептидний фрагмент - RGD (Arg-Gly-Asp). Зв'язування фібриногену з aIIbb3 може блокуватися різними пептидами, що містять RGD послідовність. Таким чином, RGD послідовність є основою для дизайну нових антагоністів aIIbb3, інгібіторів агрегації тромбоцитів. Молекулярний дизайн потенційних антагоністів aIIbb3 включає моделювання структур, які містять RGD - фрагмент або його імітують. Природні пептиди, що містять RGD послідовність, виявляють низьку селективність, так як мають спорідненість і до інших рецепторів, що відносяться до сімейства інтегринів. Можливості їх медичного застосування обмежені через їх швидку метаболічну деградацію та низьку біодоступність.

У ряді провідних наукових центрів світу проводяться інтенсивні дослідження, спрямовані на створення ефективних та безпечних антиагрегантів. Одним з найбільш перспективних напрямків вважається створення антагоністів фібриногенових рецепторів. Отримано високоафінні антагоністи цих рецепторів - ефективні інгібітори агрегації тромбоцитів. Допущеними до застосування в медицині є чотири антагоністи фібриногенових рецепторів: моноклональне антитіло до GP IIb/IIIa абсиксімаб, циклічний RGD пептид ептіфібатид, лінійні RGD - пептидоміметики тірофібан та ламіфібан.

Результати робіт у сфері створення принципово нових антитромботичних засобів за останні 10 років свідчать про актуальність та перспективність проблеми. Розвиток досліджень у даній галузі дозволить розв'язати ряд важливих теоретичних та прикладних проблем: встановити зв'язок між структурою та властивостями RGD міметиків; обґрунтувати принципи біоізостерного та інших підходів до дизайну перспективних та безпечних антиагрегантів; з'ясувати молекулярні, біохімічні та фізіологічні основи селективності їх дії; створити перорально активні антиагреганти та інше.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась у відповідності до тематики відділу медичної хімії Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України за наступними темами: "Синтез, структура, властивості та афінітет до фібриногенових рецепторів нових RGD пептидоміметиків на основі 4-оксо-(4-піперазин-1-іл)бутанової кислоти та її похідних" (№ держ. реєстрації 0102V000118, 2001-2003), "Синтез та структурно-функціональне вивчення лігандів рецепторів ЦНС, GP IIb/IIIa і нуклеїнових кислот" (№ держ. реєстрації 0102V001465, 2002-2004), "Дизайн, синтез та властивості RGD міметиків – інгібіторів агрегації тромбоцитів" (№ держ. реєстрації 0103V004728, 2003-2004).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи: Синтез, вивчення властивостей та молекулярного механізму дії потенційних антиагрегантів – RGD міметиків, що містять фрагменти 4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової,
4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксо-бутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот та в-арил-в-аланінів як біоізостерні замісники.

У зв'язку з метою роботи були поставлені такі завдання:

  • Синтез RGD міметиків, що містять залишки 4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової та м-амінобензойної кислот.

  • Синтез "проліку" - 3-[4-оксо-4-(4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл)бутириламіно]бензоїл-D,L-b-(3,4-метилендіоксифеніл)-b-аланіну.

  • Синтез та вивчення спектральних властивостей RGD міметиків, похідних 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової кислоти.

  • Одержання 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислоти та синтез на її основі нових RGD міметиків.

  • Синтез RGD міметиків, похідних 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот.

  • Вивчення антиагрегаційних властивостей та молекулярного механізму дії ряду синтезованих RGD міметиків.

Об'єкт дослідження: RGD міметики, що містять фрагменти