LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості RGD міметиків на основі азотовмісних гетероциклів

4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової, 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот та в-арил-в-аланінів як біоізостерні замісники.

Предмет дослідження: Структура, біологічні властивості синтезованих RGD міметиків.

Методи дослідження: Органічний синтез, спектроскопія ЯМР, масс-спектрометрія, біологічні дослідження in vitro та ex vivo.

Наукова новизна отриманих результатів. Синтезовано ряд нових високоактивних RGDF міметиків на основі залишку 1,2,3,4-тетрагідро-ізохіноліну. Уперше показано, що як Arg-Gly біоізостер для отримання RGDF міметиків – високоактивних антагоністів aIIbb3, можна використовувати залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової та
3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот, а як сурогат аргініну можна використовувати фрагмент 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислоти. Отримані на їх основі сполуки мають високу антиагрегаційну активність у дослідах in vitro та проявляють високий афінітет до фібриногенових рецепторів.

Практичне значення отриманих результатів. Експериментальні результати свідчать про перспективність пошуку антагоністів фібриногенових рецепторів у рядах сполук, що містять залишок 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну як біоізостер аргінілу. Залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот і в-арил-в-аланінів можуть бути використані при створенні нових RGDF міметиків - перспективних сполук з високою антиагрегаційною активністю, які можуть надалі знайти застосування у медицині для профілактики та лікування різних захворювань серцево-судинної системи.

Особистий внесок автора. Дисертантом самостійно синтезовані нові RGD міметики на основі 4-оксо-(4-піперазин-1-іл)бутанової, 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової та 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислот, а також на основі 7-аміно-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, ізофталевої та 5-нітро-ізофталевої кислот. Самостійно синтезовано "пролік" на основі залишку 4-оксо-(4-піперазин-1-іл)бутанової і м-амінобензойної кислот, інтерпретовано дані спектрів 1Н-ЯМР, мас-спектрів. Постановку мети та завдань досліджень, інтерпретацію отриманих результатів, формулювання основних положень та висновків дисертації здійснено разом з науковим керівником.

У співавторстві виконані 1Н-ЯМР дослідження (к.х.н., ст.н.с. В.В. Піроженко, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ); мас-спектральні дослідження (к.х.н., ст.н.с. О.В. Мазепа, аспірант І.М. Ракіпов, ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України); (1Н,13С)-ЯМР дослідження (д.х.н., проф. О.С. Шашков та к.х.н. В.В. Качала, Інститут органічної хімії ім. М.Д. Зелінського РАН, м. Москва); інтерпретація даних (1Н,13С)-ЯМР дослідів (д.х.н., проф. В.І. Грішковець, Таврійський національний університет ім. В.І. Вернадського); 2D ЯМР дослідження (д.х.н., ст.н.с. О.В. Туров, Київський національний університет ім. Тараса Шевченко, м. Київ); вивчено вплив отриманих RGD міметиків на агрегацію тромбоцитів, зв'язування FITC-фібриногену з рецепторами на тромбоцитах (д.б.н., проф., провід.н.с. Т.Л. Карасьова, к.б.н., н.с. Т.А. Кабанова, ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України).

Всім вищеназваним колегам автор висловлює велику подяку за неоціненну допомогу у виконанні необхідних дослідів із дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були представлені на Четвертій Всеукраїнській науковій конференції студентів та аспірантів "Сучасні проблеми хімії" (Київ, 2003); Міжнародній конференції студентів та аспірантів, присвяченій 75-річчю із дня народження академіка О.В. Богатського "Сучасні напрямки розвитку хімії" (Одеса, 2004); XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів (Харків, 2006) та IX конференції молодих вчених і студентів-хіміків Південного регіону України (Одеса, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті та тези 8 доповідей на українських і міжнародних конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури (розд. 1), результатів експерименту (розд. 2), експериментальної частини (розд. 3), висновків і списку використаних джерел (166 найменувань). Робота представлена на 132 сторінках, містить 5 таблиць, 16 рисунків.


ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез RGDF міметика на основі 4-оксо-4-(піперазин-1-іл) бутанової та м-амінобензойної кислот

Раніше у відділі медичної хімії Фізико-хімічного інституту
ім. О.В. Богатського НАН України був синтезований ряд лінійних RGDF міметиків 1 на основі 4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової кислоти та залишків
b-заміщених b-аланінів. Отримані сполуки мали високу антиагрегаційну активність та афінітет до бIIbв3 (IC50 в межах 10-6 – 10-8 М). З літератури відомо, що у молекулах високоактивних RGDF міметиків між їх центрами зв'язування – кінцевими основною групою (як така можуть бути використані гуанідино-, амідино, аміно- та ін.) та карбоксильною функцією, повинна бути певна відстань (10 – 15 Ǻ). Цим умовам відповідає структура пептидоміметика 2. Введення залишку м-амінобензойної кислоти забезпечує додаткову жорсткість молекули міметика, що позитивно впливає на активність.

Даний розділ роботи присвячено синтезу нового RGDF пептидоміметика 3, що містить залишок 4-оксо-(4-піперазин-1-іл)бутанової кислоти як Arg-міметик, фрагмент м-амінобензойної кислоти та залишок
D,L-b-(3,4-метилендіоксифеніл)-b-аланіну. Наявність гідрофобного радикалу в С-кінцевій частині міметика необхідна для його ефективного зв'язування з рецептором. Введення ліпофільних амінокислотних залишків, таких як фрагмент м-амінобензойної кислоти, у молекули RGD пептидоміметиків має також позитивно впливати на пероральну активність сполук.

Як вихідну сполуку для отримання 3-[4-оксо-4-(4-Boc-піперазин-1-іл)бутириламіно]бензойної кислоти (4) використовували Boc-піперазин (5) (схема 1). Сполуку 5 ацилювали бурштиновим ангідридом, в результаті чого була отримана 4-оксо-4-(4-Вос-піперазин-1-іл)бутанова кислота (6). Конденсацію м-амінобензойної кислоти та Вос-похідного 6 проводили трьома методами. Перший полягав у використанні змішаного ангідриду 7, який отримували з триетиламонійної солі кислоти 6 та ізо-бутилхлорформіату.

Схема 1

Другий метод передбачав використання N-оксисукцинімідного естеру (Su-естеру) 8, який синтезували зі сполуки 6 та N-оксисукциніміду (SuOH) в присутності N,N'-дициклогексилкарбодііміду (DCC). У третьому методі використовували пентафторфеніловий естер 9. Естер 9 отримували з кислоти 6, пентафторфенолу (PfpOH) та DCC. Похідними 7, 8 и 9 ацилювали натрієву сіль м-амінобензойної кислоти. Найкращий результат було досягнуто при використанні пентафторфенілового естеру