LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і властивості RGD міметиків на основі азотовмісних гетероциклів

4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот і β-арил-β-аланінів.

Синтезовано новий RGDF пептидоміметик - 3-[4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутириламіно]бензоїл-D,L-b-(3,4-метилендіоксифеніл)-b-аланін, який має високу антиагрегаційну активність in vitro (IC50 = 3.5.10-8 М). На його основі отримано "подвійний пролік" (ex vivo антиагрегаційна активність, ID50 = 0.22 мг/кг).

Вперше запропоновано для молекулярного дизайну RGDF міметиків залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової і
3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойної кислот як замінники Arg-Gly-ділянки RGD пептиду, та залишок 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислоти, як біоізостер аргінілу. Синтезовані на їх основі RGDF міметики є ефективними антагоністами αIIbβ3 (IC50 ~ 10-8 – 10-10 М).

Встановлено, що молекулярною мішенню синтезованих RGDF міметиків є глікопротеїновий комплекс GP IIb/IIIa (бIIbв3).

Вищенаведені показники антиагрегаційної активності і афінітету дозволяють розглядати нові RGDF міметики, похідні 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, як потенційні сильнодіючі антиагрегаційні препарати.

Ключові слова: RGDF міметики, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, піперазин, агрегація тромбоцитів, бIIbв3.

АННОТАЦИЯ

Маловичко О.Л. Синтез и свойства RGD миметиков на основе азотсодержащих гетероциклов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 – биоорганическая химия. Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2007.

Работа посвящена синтезу и изучению свойств RGDF миметиков, содержащих фрагменты 4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутановой, 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-амино)-4-оксобутановой, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой, 3-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-амино)карбонил]бензойных кислот и в-арил-в-аланинов.

Синтезирован новый RGDF пептидомиметик, содержащий в качестве биоизостера фрагмента Arg остаток 4-оксо-(4-пиперазин-1-ил)бутановой кислоты, а также фрагмент м-аминобензойной кислоты и остаток D,L-b-(3,4-метилендиоксифенил)-b-аланина. Синтезированный RGDF миметик –
3-[4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутириламино]бензоил-D,L-b-(3,4-метилендиоксифенил)-b-аланин обладал способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме крови человека, вызванную AДФ, с IC50 = 3.5.10-8 М. С целью получения соединения, обладающего повышенной биодоступностью при пероральном введении, синтезировано "двойное пролекарство" - 3-[4-оксо-4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)бутириламино]бензоил-D,L-b-(3,4-метилендиоксифенил)-b-аланин, которое в опытах ex vivo проявило высокую антиагрегационную активность с показателем ID50 = 0.22 мг/кг.

Впервые предложены для молекулярного дизайна RGDF миметиков остатки 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-амино)-4-оксобутановой и
3-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-амино)карбонил]бензойной кислот как заменители Arg-Gly-участка RGD пептида. Синтезированные RGDF миметики, производные 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-амино)-4-оксобутановой или 3-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-амино)карбонил]бензойных кислот, проявили высокую антиагрегационную активность в опытах in vitro на богатой тромбоцитами плазме крови человека с IC50 в пределах 10-7 – 10-9 М.

Предложена новая методика синтеза 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты и впервые на ее основе получен ряд RGDF миметиков, которые обладают высокими антиагрегационными свойствами (IC50 в пределах 10-8 – 10-10 М).

Установлено, что молекулярной мишенью RGDF миметиков – производных 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)амино-4-оксобутановой, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой и 3-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-амино)карбонил]бензойных кислот, является гликопротеиновый комплекс GP IIb/IIIa (бIIbв3), расположенный на поверхности активированных тромбоцитов человека. Полученные RGDF миметики ингибировали специфическое связывание флуоресцеин-меченого фибриногена с его рецептором бIIbв3 со значениями IC50, находящимися в пределах 10-8 – 10-10 М.

Изучены двумерные спектры ПМР (COSY, TOCSY и NOESY) высокоактивного RGDF миметика - 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)амино-4-оксобутаноил-D-в-фенил-в-аланина. На основании данных спектроскопии NOESY можно предположить, что данный RGDF миметик в растворе DMSО пребывает в "вытянутой" конформации.

Данные эксперимента по изучению антиагрегационной активности и ингибированию связывания FITC-Fg с фибриногеновыми рецепторами позволяют рассматривать новые RGDF миметики, производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, как потенциальные сильнодействующие антиагрегационные препараты.

Ключевые слова: RGDF миметики, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, пиперазин, агрегация тромбоцитов, αIIbβ3.

SUMMARY

Malovichko O.L.Synthesis and properties of RGD mimetics based on nitrogen containing heterocycles. – The manuscript

Thesis for a candidate's degree in Chemical Sciences on speciality 02.00.10 – bioorganic chemistry. A.V. Bogatsky Physico-Chemical Institute of National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, 2007.

The work concerns synthesis and study of properties of RGDF mimetics containing the fragments of 4-oxo-4-(piperazine-1-yl)butyric, 4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-yl-amino)-4-oxobutyric, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxylic, 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-yl-amino)carbonyl]benzoic acids and в-aryl-в-alanines.

It has been synthesized the novel RGDF peptidomimetic, 3-[4-oxo-4-(piperazine-1-yl)butyrylamino]benzoyl-D,L-в-(3,4-methylenedioxyphenyl)-в-alanine, which has demonstrated a high in vitro antiaggregative activity
(IC50 = 3.5.10-8 M). On the base of this mimetic, it has been synthesized the "double prodrug" (ex vivo antiaggregative activity, ID50 = 0.22 mg/kg).

For the first time, the residues of 4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-yl-amino)-4-oxobutyric and 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-yl-amino)carbo-nyl]benzoic acids have been proposed for molecular design of RGDF mimetics as surrogates of RGD peptide Arg-Gly moiety, and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxylic acid residue – as arginyl bioisostere. RGDF mimetics synthesized on their base are potent αIIbβ3 antagonists (10-8– 10-10 M).

It has been established that glycoprotein complex GP IIb/IIIa (αIIbβ3) is a molecular target for the synthesized mimetics.

Above mentioned indexes for the antiaggregative activity and affinity allow to consider the novel RGDF mimetics, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, as prospective potent antiaggregative agents.

Key words: RGDF mimetics, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, piperazine, platelets aggregation, αIIbβ3.