LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і модифікація глюкозамінідів

конференціях СДУ, а також на 2 Міжнародному симпозіумі з хімії природних речовин (Туреччина, Ескішехир, 1996), XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998), Х Європейському симпозіумі по вуглеводам (Ірландія, Голвей, 1999).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 8 наукових працях, в тому числі 4 статтях та тезах 4 доповідей.

Структура й обсяг роботи. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, обговорення результатів, експериментальної частини, висновків і списку цитованої літератури (155 найменувань). Робота викладена на 127 стор. і містить 17 рис. та 9 таблиць.

Зміст роботи

В першому розділі розглянуто огляд літератури з використання різних варіантів реакції Кенігса-Кнорра для синтезу глюкозамінідів.

Другий розділ присвячений обговоренню результатів, одержаних в ході дисертаційної роботи.

Синтез D-глюкозамінідіву присутності йодиду ртуті(II)

Глікозилювання спиртів a-хлоридом (1.1) при кімнатнійтемпературі. З метою визначення синтетичних можливостей реакції, що вивчається, а також для отримання набору глюкозамінідів, як синтонів для створення різних глюкозаміновмісних структур, проводилося глікозилювання спиртів різної будови 2-ацетамідо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-a-D-глюкопіранозилхлоридом (1.1). Як глікозил-акцептори були випробувані первинні (лінійні і a-розгалужений аліфатичний спирти, адамантил- та арилалканоли, w-хлорспирти) і вторинні (аліфатичний, аліциклічний і стероїдний) спирти.

Реакція проводилася при кімнатній температурі в сухому дихлоретані у присутності HgI2 (1,16 моль на 1 моль глікозил-донору) і молекулярних сит 3. Спирти і a-хлорид (1.1) брали в еквімолярній кількості. Найбільш швидко протікали реакції з первинними спиртами - до 24 годин, вторинні циклічні спирти і просторово затруднений адамантилметанол реагували повільніше - до 3-х діб. Спроба проглікозилювати в цих умовах трет-бутиловий спирт не дала цільового глікозиду. Глікозилювання салігеніну проходило тільки по спиртовій гідроксильній групі, не зачіпаючи ароматичну. Продукти глікозилювання виділяли кристалізацією або колонковою хроматографією. Виходи глікозидів склали 37-82%. При глікозилюванні аліфатичних спиртів виходи b-алкілглікозидів склали 71-80%, що вище, ніж за оксазоліновим способом.

Будова глікозидів (1.3), (1.6)-(1.17), (1.19)-(1.30)однозначнодоведена 1Н-ЯМР-спектроскопією. У всіх випадках утворюються b-глікозиди, що витікає з наявності в спектрах однопротонного дублету (4,48-4,84 м.ч. з КССВ 8,0-8,5 Гц).

Промоторні властивості HgI2, як і інших солей ртуті, використаних в реакції Кенігса-Кнорра, імовірно пов'язані з поляризацією зв'язку С-Cl і тим самим з полегшенням атаки нуклеофілу на глікозидний центр з утворенням 1,2-транс-глікозидів. Альтернативно за механізмом SN1 можливе утворення проміжного глікозилкатіону, який через співучасть ацетамідної групи при взаємодії із спиртами також дає тільки b-D-глікозиди.

Акцепторні властивості для йодиду ртуті(II) можуть виражатися в обмінній реакції 2HCl + HgI2 2HI + HgCl2, для якої через меншу розчинність хлориду ртуті(II) в таких розчинниках як дихлоретан рівновага зміщена у бік останнього. Так, при використовуванні в реакції 0,5 моль HgI2 на 1 моль a-хлориду (1.1) осад солей ртуті практично повністю складається з хлориду.

У ряді випадків, зокрема, при малій реакційній здатності спиртів, як проміжний продукт може утворюватися оксазолін (1.2), який в кислому середовищі легко деструктує.

Порівняння результатів глікозилювання октанолу-1 для йодиду ртуті(II) і інших ртутних промоторів, представлених на рис. 1, свідчить про його ефективність, близьку до ціаніду ртуті(II), що широко використовується.

Синтезовані сполуки (1.3)-(1.30) надалі були використані для отримання ліпофільних глікозидів N-ацетилглюкозаміну, спейсерованих глюкозамінідів і їх похідних та глікозидів N-ацетилмурамоїл-L-аланіл-D-ізоглутаміну (мурамоїлдипептиду, МДП) (Земляков А.Е. и др. // ХПС. - 1997. - С. 79, Цикалов В.В. и др. // Ученые записки СГУ. - 1998. - №5. -С. 188, Земляков А.Е. и др. // Фізіол. акт. речовини. - 2002. - №1. - С. 35, Земляков А.Е. и др. // Биоорган. химия. - 2003. - С. 316).

Вплив розчинника на перебіг реакції. На прикладах глікозилювання октанолу-1 і п-нітробензилового спирту вивчався вплив розчинника на перебіг реакції. Був випробуваний набір розчинників, які традиційно використовуються в різних варіантах реакції Кенігса-Кнорра. В малополярних розчинниках (бензол, толуол, діетиловий етер і ССl4) реакція a-хлориду (1.1) з цими спиртами протікала поволі і з невисокими виходами глікозидів (1.3) і(1.19). Ймовірно, це пов'язано з низкою розчинністю йодиду ртуті(II) в цих розчинниках.

В тетрагідрофурані глікозилювання супроводжується помітною деструкцією хлориду (1.1). При використовуванні полярних розчинників відбувалося або значне утворення оксазоліну (1.2) (ацетонітрил), або сильне розкладання глікозил-донора (диметилформамід, диметилсульфоксид).

Найкращі результати глікозилювання (виходи похідних (1.3) і(1.19) після колонкової хроматографії 70-76%) були одержані при використанні як розчинника нітрометану і 1,2-дихлоретану. Можливо, що перший з них значное мірою сприяє перебігу процесу за механізмом SN1, а другий, відповідно, за SN2.

Вплив співвідношення глікозил-донор - промотор на перебіг реакції. В таблиці 1 представлені результати вивчення реакції глікозилювання октанолу-1 з різним співвідношенням глікозил-донор – йодид ртути(II). Зменшення кількості HgI2 з 1 моль до 0,5 моль на 1 моль глікозил-донору принципово не позначається ні на тривалості реакції, ні на виходах глікозиду (1.3). Подальше зменшення кількості промотору до 0,1 моль на 1 моль a-хлориду (1.1) уповільнює реакцію і, відповідно,знижує виходи глікозилювання за рахунок більшого розпаду глікозилдонору.

Таблиця 1.

Глікозилювання октанолу-1 a-хлоридом (1.1)при різному співвідношенні глікозил-донору і йодиду ртуті(II).

Умови реакції

Тривалість реакції, годин*

Вихід,

%

Співвідно-шення a:b

(1.1):HgI2

Розчинник




20 – 25 С

1 : 1

С2H4Сl2

45

75

Тільки b


МеNO2

45

71

>>

2 : 1

С2H4Сl2

45

68

>>


МеNO2

45

62

>>

10 : 1

С2H4Сl2

96

60

>>


МеNO2

96

48

>>

90 - 95 С

1 :