LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і модифікація глюкозамінідів

1

С2H4Сl2

0.5

85

1:4.5


МеNO2

0.1

80

3.5:1

2 : 1

С2H4Сl2

1

75

1:3


МеNO2

0.1

72

1:1

10 : 1

С2H4Сl2

5

55

1:20


МеNO2

1

37

1.2:1

* До зникнення за даними ТШХ хлориду (1.1).

Глікозилювання 4,6-діольних похіднихN-ацетилглюкозаміну. Відомо, що в похідних GlcNAc, що знаходяться в конформації 4С1, гідроксильна група у С-4 значно важче глікозилюється в порівнянні з гідроксильною групою у С-6. В нашому експерименті при взаємодії 4,6-діольних похідних GlcNAc (1.31) і N-ацетилмурамової кислоти (1.32)α-хлоридом (1.1) у присутності HgI2 глікозилювання проходило виключно за первинною гідроксильною групою. Як при кімнатній температурі, так і при 50 С утворюються дисахариди з β16-зв'язком, що доведено 1Н-ЯМР-спектрами відповідних 4-О-ацетатів (1.33) (1.34). В спектрах цих сполук в області глікозидних протонів разом з дублетом аномерного протону відновлюючого кінця (ХЗ 4,90 м.ч. і КССВ 3,5 Гц) присутні дублети протонів з ХЗ 4,46 і 4,47 м.ч. (КССВ 8,5 Гц), характерні для b-глікозидного зв'язку N-ацетил-D-глюкозаміну.

Вплив температури на перебіг реакції. При глікозилюванні спиртів a-хлоридом (1.1) в дихлоретані при 40-50 С спостерігається значне прискорення реакції. Синтези з такими відносно мало реакційноздатними спиртами, як адамантилкарбінол і ментол, завершуються за 16-20 годин.

Реакція в ще більшій мірі прискорюється (завершення за 30 хв) при температурі кипіння розчинника. Проте, підвищення температури викликає аномеризацію, яка каталізуєься галогеноводневими кислотами, які виділяються в процесі реакції, що приводить до утворення значної кількості термодинамічно більш стійких a-глікозидів (1.35)-(1.40). Така поведінка особливо характерна для вторинних спиртів (циклогексанолу, ментолу і холестерину), реакція з якими приводила переважно до 1,2-цис-глікозидів. 1,2-цис-Конфігурація глікозидного зв'язку для похідних N-ацетил D-глюкозаміну (1.35)-(1.40) підтверджується наявністю в їх 1Н-ЯМР-спектрахдублету аномерного протону з КССВ 3,0-3,5 Гц в області 4,82-4,97 м.ч.

Глікозилювання октанолу-1 і циклогексанолу (співвідношення глікозил-донор - HgI2, 1:1,16) в дихлоретані і нітрометані при різних температурах (табл. 2) показало, що при підвищенні температури збільшується вміст в продуктах реакції більш стійкого a-аномеру.

Більш тривале нагрівання сприяє аномеризації, тому при 50С a-ізомеру утворюється більше, ніж у разі швидко протікаючої при 90-95С реакції. Витримка реакційної суміші при цій температурі приводить до збільшення вмісту a-ізомера. Найбільш виразно аномеризація спостерігається в нітрометані.

Проведення реакції при температурі кипіння розчинника з додаванням піридину для нейтралізації кислоти або при кімнатній температурі з додаванням HgO як акцептора галогеноводню пригнічує аномеризацію, але при цьому в основному утворюється оксазолін (1.2).

Високотемпературне глікозилювання у присутності HgI2 зробило доступним синтез a-глікозидів GlcNAc. З використанням даного підходу на кафедрі органічної хімії ТНУ був здійснений синтез a-гептил-, a-цик-логексил- і a-холестерилглікозидів N-ацетилмурамоїл-L-аланіл-D-ізоглутаміну (Земляков А.Е. и др. // Биоорган. химия. - 1998. - С. 449).

Глікозилювання ізохітобіозилхлоридом. Синтетичні можливості даного варіанта методу Кенігса-Кнорра також були продемонстровані на прикладі використовування інших глікозил- донорів, зокрема, було здійснено глікозилювання 2-додецилтетрадеканолу-1 дисахаридним хлоридом (ізохітобіозилхлоридом) (1.42).

Хлорид (1.42) - похідне ізохітобіози, синтезували з бензилглікозиду (1.33), який піддавали каталітичному гідрогенолізу у присутності Pd/C. Одержана сполука (1.41) з вільним відновлюючим кінцем дією тіонілхлориду в дихлоретані перетворили в хлорид (1.42), який без додаткового очищення використовували для глікозилювання ліпофільного спирту у присутності HgI2. Колонковою хроматографією виділили глікозид (1.43) з виходом 59%. Його 1Н-ЯМР-спектр аналогічний спектру дисахариду (1.33) і відрізняється наявністю сигналів протонів аглікону: двох триплетів кінцевих метильних груп при 0,79 м.ч., інтенсивного мультиплету метиленових прото-

Таблиця 2

Глікозилювання октанолу-1 і циклогексанолу a-хлоридом (1.1)в дихлоретані та нітрометані при різних температурах.

Умови реакції

Глікозиди (1.3) і (1.35)

Глікозиди (1.28) і (1.38)

t (С)

Розчин-ник

Тривалість реакції (годин*)

Вихід (%)

(1.35) : (1.3)

Тривалість реакції (годин*)

Вихід (%)

(1.38) : (1.28)

20-25

С2H4Сl2

45

76

тільки (1.3)

60

68

тільки (1.28)


МеNO2

45

68

тільки (1.3)

60

70

1:18,5

50

С2H4Сl2

4

93

1:1,7

4

86

1,7:1


МеNO2

4

92

1:1,6

4

69

1:5,9

90-95

С2H4Сl2

0,5

89

1:5,1

0,5

80

1:2,5


МеNO2

0,1

84

2,8:1

0,1

76

6,6:1

90-95

С2H4Сl2

2

86

1:5

2

88

2,2:1


МеNO2

2

85

6,4:1

2

88

12,7:1

* До зникнення за даними ТШХ a-хлориду (1.1).

нів з ХЗ 1,17 м.ч., а також другого дублету аномерного протону з ХЗ 4,54 м.ч. і КССВ 8,0 Гц, що відповідає b-конфигурації глікозидного зв'язку.

Глікозилювання N-фталоїлглюкозамінилхлоридом. Як альтернативний глікозил-донор досліджувався перацетильований N-фталоїлглюкозамінилхлорид (1.48).Відмінною рисою фталімідного захисту аміноцукрів з одного боку є відсутність амідного протону і, отже, неможливість утворення оксазолінових похідних, а з другого боку -