LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і модифікація глюкозамінідів

великий об'єм цього захисту утрудняє утворення 1,2-цис-глікозидів.

Фталімідний захист в гідрохлорид глюкозаміну (1.44) ввели послідовною нейтралізацією трие-

тиламіном і дією фталевого ангіриду. Обробка карбоксибензамідного похідного (1.45) оцтовим ангідридом привела до перацетату (1.46). Дією на нього гідразинацетатом видалили глікозилацетатную групу і аномерний гідроксил в сполуці (1.47) замістили на хлор.

Глікозилювання октанолу-1 і циклогексанолу хлоридом (1.48) у присутності HgI2 проводили як в дихлоретані, так і в нітрометані (див. Рис.2). У всіх випадках головними продуктами реакції є переацетильо- ванні b-глікозиди N-фталоїлглюкозаміну (1.49), (1.50), що виходить з наявності в 1Н-ЯМР-спектрах цих сполук дублету аномерних протонів з ХЗ 5,36 і 5,46 м.ч. та КССВ 8,5 і 8 Гц, відповідно. Таким чином, проведені дослідження показали, що йодид ртуті(II) може бути успішно застосований в реакції Кенігса-Кнорра для отримання глікозидів GlcNAc з агліконами різної природи, у тому числі з похідними вуглеводів. У вивчених реакціях HgI2 цілком може конкурувати з ціанідом ртуті(II), що широко використовується. Найбільш ефективно як глікозилюючий реагент використовувати перацетильований a-D-глюкозамінилхлорид, як простий і доступний глікозил-донор. Якнайкращі виходи b-глікозидів GlcNAc спостерігаються в дихлоретані та нітрометані з використанням 1-0,5 моль HgI2 на 1 моль глікозил-донору. Проведення реакції в нітрометані при температурі близькій до температури кипіння розчиника дозволяє одержати відносно малодоступ-

ні 1,2-цис-глікозиди GlcNAc.

Синтези на основі перацетильованихглікозидів N-ацетил-D-глюкозаміну

Отримання ліпофільних глікозидів N-ацетилглюкозаміну. Ліпофільні глікозиди GlcNAc цікаві не тільки як синтони для отримання різних вуглевод-ліпідних комплексів, зокрема ліпоглікопептидів, але і самі по собі як неіоногенні ПАР (за аналогією з глікозидами нейтральних сахарів). Ліпофільні глікозидні модифікації GlcNAc також відносяться до потенційних мембраноактивних вуглеводних похідних.

Нами з групи перацетильованих глікозидів GlcNAc дезацетилюванням за Земпленом був одержаний ряд ліпофільних глікозидів з агліконами аліфатичної, аліциклічної, арилаліфатичної і стероїдної природи. В 1Н-ЯМР- і ІЧ-спектрах сполук (1.51)-(1.66) відсутні, відповідно, сигнали О-ацетильних груп і смуги поглинання естерних груп.

На основі ряду глікозидів N-ацетилглюкозаміну співробітниками кафедри органічної хімії ТНУ були одержані, відповідно, b-октил-, b-циклогексил- (Земляков А.Е. и др. // Биоорган. химия. - 2003. - С. 286), b-фенетил- b-(нафтил-2)метил- (Земляков А.Е. и др. // ХПС. - 1997. - С. 79), b-(адамантил-1)метил- (Цикалов В.В. и др. // Ученые записки СГУ. - 1998. - №5. - С. 188) глікозиди мурамоїлдипептиду.

Синтез і модифікація спейсерованих глікозидів GlcNAc. Спейсеровані похідні вуглеводів все ширше використовуються в синтезі глікокон'югатів, гліколіпідів, імуносорбентів. В синтетичній практиці спейсери з активними функціями типу аміногрупи звичайно одержують в кінці синтезу з N-захищених амінопохідних або w-нітро- і w-азидо- "преспейсерів". Останніми роками великий інтерес викликають w-галоїдалкілглікозиди, що легко модифікуються до w-карбокси-, w-аміно-, w-тіопохідних або гліколіпідів.

Нами глікозидний синтез у присутності HgI2 був використаний для отримання ряду "преспейсерних" глікозидів GlcNAc, які потім були перетворені в аміноспейсеровані похідні.

Наприклад, аміноспейсеровані глікозиди (1.74), (1.75) були одержані з хлорпохідних (1.10) і (1.13)обробкою азидом натрію у присутності Et4NBr з подальшим дезацетилюванням сполук (1.67), (1.70) і відновленням азидофункції над оксидом паладію.

Амін (1.74) був використаний для отримання кон'югату b-GlcNAc з поліакриламідом (1.76). Подібні кон'югати використовуються для афинної хроматографії і типування лектинів або антитіл.

Можливості отримання кон'югатів GlcNAc з карбоновими кислотами різної природи були продемонстровані на прикладі ацилювання хлорангідридом 2-додецилтетрадеканової кислоти b-п-амінобензилглікозиду (1.77), який одержали гідруванням нітрогрупи в b-п-нітробензилглікозиді (1.19) над платиновим каталізатором, і конденсації ароматичних гідроксикислот з b-6-аміногексилглікозидом (1.78) карбодиімідним способом.

Прикладами можливого перефункціонування спейсерованих глікозидів можуть являтися реакції w-хлорглікозиду (1.12). Так, його обробка NaI в ацетоні дає більш реакційноздатний йодид (1.82), а його взаємодія з N,N-диметиланіліном привела до четвертної амонієвої солі (1.83), що моделює новий тип вуглеводовмісних іоногенних біологічно активних сполук. Структури таких "поплавців" забезпечують локалізацію вуглеводу на поверхні біологічної мембрани.

Синтез b-[2-(нафтил-1)етил]глікозиду метилового естеру N-ацетилмурамоїл-L-аланіл-D-ізоглутаміну.Прикладом використовування глікозидів GlcNAc, що одержані із застосуванням HgI2, як синтонів в синтезі глікозидних модифікацій мурамоїлдипептиду, послужив синтезований нами b-[2-(1-нафтил)етил]глікозид метилового естеру МДП (1.87). Вибір цієї структури зумовлений тим, що серед високоактивних модифікацій мурамоїлдипептиду широко представлені глікопептиди, що містять фрагменти ароматичних і гетероароматичних сполук: похідних бензо- і нафтохінонів, фенольних сполук, акридину, а також саліцилової і нікотинової кислот.

Синтез глікопептиду проводився за класичною схемою отримання МДП і включав наступні стадії. Бензіліденування b-[2-(нафтил-1)етил]глікозиду GlcNAc (1.60) диметилацеталем бензальдегіду у малій кількості діоксану дозволило швидко одержати похідне (1.84) з виходом 87%. Алкілування гідроксильної групи у С-3 гідридом натрію і a-L-хлорпропіоновою кислотою в діоксані привело до захищеної N-ацетилмурамової кислоти.

Конденсацію кислоти (1.85) з метиловим естером L-aлaніл-D-ізоглутаміну проводили за гідроксисукцинімідним способом. Глікопептидне похідне (1.86) виділили колонковою хроматографією. Видалення кислотним гідролізом ацетального захисту дало цільову сполуку (1.87). Будову глікопептиду (1.87) і ключових інтермедіатів підтверджено 1Н-ЯМР-спектроскопією.

Імуностимулюючі властивості b-[2-(нафтил-1)етил]глікозиду (1.87) (Рис.3) були досліджені в тесті стимуляції продукції інтерлейкіну-1 перитонеальними макрофагами мишей (робота проведена спільно з д.м.н. О.В. Калюжіним, Інститут морфології людини РАМН). Глікозид (1.87) принципово не відрізнявся за активностю від стандартного імуномодулятора – мурамоїлдипептиду. Можливо, це пов'язано з великою гідрофобністю аглікону, оскільки для широкої групи більш гідрофільних глікозидних похідних МДП в цій тест-системі спостерігалася стимуляція, що перевищує дію мурамоїлдипептиду.

Третій розділ дисертаційної роботи містить методики синтезу одержаних сполук.

Висновки

  • В дисертації вирішене важливе для біоорганічної хімії завдання розробки нового варіанта синтезу 1,2-цис- і 1,2-транс-О-глюкозамінідів за методом Кенігса-Кнорра з використовуванням як промотору йодиду ртуті(II). Синтезовано з його допомогою широкий ряд нових глікозидних похідних N-ацетилглюкозаміну, що відрізняються природою агліконів і конфігурацією


  •