LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і перетворення піразол-4-карбонових кислот та їх аналогів

Міжнародній конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів" (Харків, 2000 р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (м. Львів, 2001 р.), Міжнародному симпозіумі, присвяченому 100-річчю з дня народження академіка О.В. Кірсанова (м. Київ, 2002 р.)

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 статей та тези 5 доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи.

Дисертаційна робота складається зі вступу, 4 розділів, додатку, висновків, та списку літературних джерел, що включає 156 найменувань.

У першому розділі детально проаналізована література, що стосується методів синтезу, хімічних та біологічних властивостей піразолкарбонових кислот і їх похідних. У наступних трьох розділах та додатку розглянуті власні експериментальні дослідження. Дисертація викладена на 155 сторінках машинопису і містить 40 таблиць та 11 рисунків.


Основний зміст роботи

Синтез і реакції 3-арил(гетерил)-1-фенілпіразол-4-карбонових кислот та їх похідних

Для отримання цільових піразол-4-карбонових кислот 1 нами розроблений метод, що грунтується на окисненні альдегідної групи відповідних 4-формілпіразолів перманганатом калію в м'яких умовах. Останні синтезовані із фенілгідразонів арил(гетерил)метилкетонів в умовах реакції Вільсмейєра-Хаака.

Враховуючи специфічність будови піразол-4-карбальдегідів (низька розчинність, наявність в о-положенні до реакційного центру об'ємного ароматичного замісника) була здійснена оптимізація умов проведення реакції. Встановлено, що найкращим для цієї цілі є водно-піридинове (1:1) середовище, яке дозволяє отримувати піразол-4-карбонові кислоти 1 при кімнатній температурі з виходом 71-94%.


1 R = Ph, 4–FС6Н4, 4–ClC6H4, 3-ВrС6Н4, 4–BrС6Н4, 4-МеС6Н4, 4-EtС6Н4, 3-МеОС6Н4,
4-МеОС6Н4, 3,4-(МеО)2С6Н3, 3-NO2С6Н4, 3-NO2-4-МеОС6Н3,4–PhС6Н4, 1-нафтил, 2-нафтил,
3–піридил, 2–тієніл.


Відновленням 3-(3-нітрофеніл)піразол-4-карбонових кислот гідразин-гідратом в присутності нікелю Ренея було отримано відповідні біфункціональні 3-(3-амінофеніл)піразол-4-карбонові кислоти.


За результатами проведених досліджень біологічної активності встановлено, що в концентраціях 0,02 % кислоти 1 є гербіцидами суцільної дії. При цьому 3-(3-нітрофеніл)піразол-4-карбонова кислота за всіма досліджуваними показниками має кращу гербіцидну активність, ніж відомий гербіцид 2,4-Д.

З метою синтезу піразоловмісних конденсованих гетероциклічних систем була вивчена можливість здійснення внутрішньомолекулярних циклізацій деяких із синтезованих кислот. Встановлено, зокрема, що 3-(1-нафтил)-1-фенілпіразол-4-карбонова кислота при нагріванні в поліфосфорній кислоті (ПФК) при 1800С зазнає внутрішньомолекулярного ацилювання з утворенням гетероциклічної системи 4-оксо-2-фенілфеналено[2,3-с]піразолу 2.



Сполуку 2 також отримано при циклізації хлорангідриду вказаної кислоти в умовах реакції Фріделя-Крафтса.

Піразол-4-карбонові кислоти, які містять у положенні 3 тієнільний або фенільний замісники, за цих умов декарбоксилюються з утворенням незаміщених піразолів 3.


Аr = С6Н5, 2-тієніл.


Для одержання нових похідних піразол-4-карбонових кислот, які можуть мати біологічну активність, через відповідні хлорангідриди було синтезовано ряд нових естерів 4, амідів 5, гідразидів 6, та гідразонів 7.


R1 = Ar, Het; R2, R3 = H, Alk, Ar, Het; R3 = Ar, Het


Дослідження бактерицидної активності показало, що гідразиди 6 в концентраціях 60 мкг/мл зупиняють ріст стафілокока золотистого і кишкової палички. Введення в молекулу гідразиду 5-нітрофуранового фрагменту реакцією з 5-нітрофурфуролом підвищує бактерицидну активність N-(піразол-4-карбоніл)гідразонів 7 в 1,5-2 рази.

З огляду на те, що ацилізотіоціанати знаходять широке застосування в синтезі різноманітних ациклічних і гетероциклічних сполук, у тому числі і біологічно активних речовин, реакцією хлорангідридів піразол-4-карбонових кислот 8 з солями тіоціанової кислоти були отримані 1,3-дизаміщені піразол-4-карбонілізотіоціанати 9. Їх синтез здійснювався реакцією хлорангідридів 8 з тіоціанатом свинцю в киплячому бензолі, або з тіоціанатом натрію в ацетоні при кімнатній температурі. Проте більш ефективним для отримання ізотіоціанатів 9 виявився метод із застосуванням міжфазного каталізу. Нами встановлено, що при взаємодії хлорангідридів 8 з тіоціанатом амонію в дихлорметані в присутності поліетиленгліколю (ПЕГ-600) ізотіоціанати 9 утворюються з вищими виходами.




Піразол-4-карбонілізотіоціанати 9 були використані для отримання раніше невідомих N-(піразол-4-карбоніл)тіосечовині N-(піразол-4-карбоніл)тіосемикарбазидів 10, які є потенційними гербіцидними препаратами.


R = Н, Аr, Аlк, NН2, NНРh


При дослідженні реакції піразол-4-карбонілізотіоціанатів 9 з 3-аміно-5-метилізоксазолом виявлено перегрупування тіосечовин 11 в N-(3-ацетоніл-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-4-карбоксаміди 12. Встановлено, що будова кінцевих продуктів і їх вихід залежить від природи ароматичного замісника в положенні 3 піразольної системи, а розчинник, що використовується, визначає умови проведення реакції. Так, при нагріванні реагентів в киплячому толуолі протягом 7 год. були виділені 1,2,4-тіадіазоли 12. В ацетонітрилі реакція завершується протягом 10 год. при кімнатній температурі. Очевидно, що тіосечовини 11, які є проміжними сполуками при одержанні тіадіазолів 12 вже в момент утворення, спонтанно перетворюються в останні, за рахунок атаки нуклеофільною тіокарбонільною групою зв'язку N–О ізоксазольного циклу.

Ar = Ph, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-MeOC6H4


За цих умов піразол-4-карбонілізотіоціанат, що містить у положенні 3 піразольної системи 2-нафтильний замісник, утворює відповідну тіосечовину зі значно нижчим виходом, що, на нашу думку, обумовлено просторовим впливом останнього. Нездатність тіосечовини, що містить у положенні 3 3-бромфенільний замісник, перетворюватися у відповідний тіадіазол навіть при більш високій температурі (140 0С), очевидно, обумовлена конкуруючою участю групи C=S в утворенні комплексу з переносом заряду з 3-бромфенільним замісником.

З врахуванням високої фармакологічної активності 4-заміщених піразолів, синтез 4-ізоціанатопіразолів, як базових електрофільних систем