LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Хімічні науки → Синтез і перетворення функціоналізованих 2,3(3,4)-дигідро-1,3-азин-4(2)-онів та їх конденсованих аналогів

закономірності взаємодії циклічних b-дикетонів з 1-хлороалкілізоціанатами використані нами для розроблення препаративно зручного методу синтезу фармакологічно перспективних похідних пірано(хромено)оксазинів. Знайдено, що як і у випадку b-дикетонів, напрямок реакції ізоціанатів з похідними 4-гідроксипіран-2-ону контролюється тільки характером замісника R1 в молекулі ізоціанату і приводить до відповідних структурно ізомерних циклічних систем 27 та 28.














6. Синтез функціоналізованих 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів конденсацією дезактивованих енамінів з 1-хлоробензилізоціанатами


Відомо, що головним методом синтезу функціонально заміщених 3,4-дигідропіримідинів, які володіють широким спектром біологічної дії, є реакція Біджинеллі. За останніх 5 років в літературі з'явилось близько 100 публікацій, присвячених вдосконаленню каталітичних та експериментальних умов взаємодії альдегідів, в-кетоестерів та сечовини (Kappe C. O. Org. React., 2004, 63, 1). Одначе до цього часу залишаються важкодоступними та практично невідомими 1-арилзаміщені, а також функціоналізовані по положенню 6 похідні цієї важливої гетероциклічної системи, оскільки метод Біджинеллі, в тому числі в сучасних модифікованих варіантах, є неефективним для їх отримання.

Нами запропонована принципово нова ретросинтетична схема синтезу 3,4-дигідропіримідинів 29, реалізація якої дає можливість подолати таке структурне обмеження і значно розширити коло доступних сполук вказаної будови. Вона базується на конденсації 1-хлоробензилізоціанатів 15 з енамінами 30.















Встановлено, що ізоціанати 15 гладко реагують з енамінами 30 і з хорошими виходами утворюють 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-они 31.
















Ми допускаємо, що як і у випадку 1,3-дикетонів, найбільш вірогідна схема взаємодії передбачає первинне ізоціанатоалкілування нуклеофільного атома вуглецю енаміну з утворенням проміжних сполук А. Ізомерні 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-они 32 в реакційній суміші не зафіксовані.

В результаті знайденої реакції був одержаний ряд нових важкодоступних за класичним методом синтезу 1-арилзаміщених сполук Біджинеллі, а також з'явилась можливість отримання рідкісних конденсованих систем, наприклад, 1,2,3,5-тетрагідропіримідо[6,1-c][1,4]бензотіазинів 34 при використанні як бінуклеофільної компоненти етоксикарбонілметиліденбензотіазину 33.

З метою синтезу 3,4-дигідропіримідинів, функціоналізованих по положенню 6, в циклоконденсацію з 1-хлоробензилізоціанатами були введені інші представники дезактивованих енамінів – S,N-нітрокетенацеталі 35. Це в свою чергу дало змогу отримати 6-метилтіозаміщені 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-они 36. Для синтезу конденсованих 6-амінозаміщених 3,4-дигідропіримідинів 39 ефективним виявилось застосування циклічних N,N-нітрокетенацеталів 38 в присутності низьконуклеофільної органічної основи – діізопропілетиламіну (ДІЕА).











Таким чином, експериментально продемонстровано, що розроблений нами новий метод синтезу дигідропіримідинів носить загальний характер і дає змогу отримувати недоступні іншими методами похідні важливої гетероциклічної системи.


7. Синтез 6-аміно-5-нітро-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів та їх денітрозування в похідні 6-алкіл(арил)аміно-5-нітро-3,4-дигідро-
піримідин-2(1Н)-ону


Сполуки 36 є першими представниками 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів, які містять в положенні 6 функціональну групу з вираженими нуклеофугними властивостями. Така структурна особливість є перспективною для реалізації подальших перетворень. Зокрема, нами були проведені реакції заміщення метилтіогрупи на аміногрупу і вперше синтезовані неконденсовані 6-амінозаміщені похідні 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів 40 та 41.







В спектрах ПМР сполук 41 в розчинах ДМСО-d6 та CDCl3 зафіксована таутомерія між кетенамінальною і амідиновою формами 41а та 41б. Встановлено, що форма типу 41б має цис-конфігурацію протонів Н5 і Н6, оскільки КССВ цих протонів становить 2.45 Гц. Їх будова підтверджена за допомогою методу ЯМР із застосуванням експериментів ядерного ефекту Оверхаузера.

При нагріванні сполук 41 в розчині діоксану в присутності каталітичної кількості діазабіциклоундецену (ДБУ) відбувається елімінування нітритної кислоти і утворення з високими виходами похідних 4-іміно-3,4-дигідропіримідину 42.








Найбільш вірогідно, що відщеплення нітрогрупи відбувається внаслідок 1,2-анти-елімінування нітритної кислоти з таутомерної форми 41б, оскільки протон Н6 і група NO2 знаходяться в стабільній антиперипланарній конформації, що суттєво полегшує реалізацію такого процесу.

Синтезовані таким чином сполуки 42 є раніше невідомими представниками заміщених похідних біологічно важливого гетероциклу цитозину. Їх структура детально досліджена за допомогою екпериментів ядерного ефекту Оверхаузера і встановлено, що вони існують переважно в таутомерній формі 4-іміно-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-ону.



ВИСНОВКИ


  • Показано, що при циклоконденсації 2-алкіл(арил)аміно-2-меркапто-1-ціаноакриламідів з карбонільними сполуками утворюються 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-они. Уточнено літературні дані, в яких для продуктів цієї реакції пропонувалась структура 6-меркапто-5-ціано-2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону.

  • Знайдено невідому раніше рециклізацію 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів в тіоляти 6-меркапто-5-ціано-2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону під дією основ. Реалізація такого перетворення in situ в присутності алкілуючих агентів приводить до стабільних S-алкілованих похідних 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону, а також конденсованих систем – 5-аміно-6-ароїл(ацил)-2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-онів.

  • Встановлено, що 5-аміно-6-ароїл(ацил)-2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-они в кислотних умовах перегруповуються в ізомерні 5-алкіл(арил)аміно-7-ароїл(ацил)-2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-они. Таке перетворення легше відбувається при наявності


  •