LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Медицина. Медичні науки → Роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі гломерулонефриту (експериментально-клінічне дослідження)

(p<0,001) і IgM (p=0,038), а також депозитів IgG у мезангіумі і стромі (відповідно p=0,003 і p=0,043). Більше того, відкладення імуноглобулінів під ендотелієм були позитивно пов'язані (p<0,001) з рівнем депозитів IgG и IgM в інших структурах капілярів.

У здорових людей рівень NO у крові складав 5,100,06 мкмоль/л, cGMР – 11,100,19 пмоль/л, ЕТ-1 – 4,100,11 пг/мл, IL1в – 58,600,57 пг/мл, IL6 – 6,000,21 пг/мл, TNFб – 56,401,54 пг/мл, PgI2 – 77,6011,82 нг/мл, ТхА2 – 7,801,69 нг/мл. У хворих на ГН збільшувалися на 6 % концентрації NO (p=0,002), на 12 % – cGMP (p=0,032), на 68 % – ЕТ-1 (p<0,001), на 36 % – IL1в (p<0,001), на 12 % – TNFб (p=0,004), при цьому вміст PgI2 зменшувався в 2,6 рази (p<0,001).

Установлено вплив нефротичного синдрому на інтегральний стан ЕФ (p=0,010). У хворих з нефротичним синдромом були меншими на 7 % показники у крові NO (p=0,026) і на 20 % – ТхА2 (p=0,012), разом з тим виявилися підвищеними концентрації в крові IL1в на 39 % (p=0,003), TNFб – на 16 % (p=0,014) і PgI2 – на 32 % (p=0,004). Зафіксовано різноспрямовані кореляційні зв'язки NO і ET-1 з IL1в (відповідно p=0,026 і р=0,035) і з IL6 (відповідно p=0,048 і p=0,006). Рівень ТхА2 обернено співвідноситься із вмістом у крові ET-1 (p=0,048), IL6 (p=0,005) і PgI2 (p<0,001). Останній, у свою чергу, також корелював з рівнем NO (p=0,008). На концентрації PgI2 і ТхА2 впливали наявності нефротичного синдрому (відповідно p<0,001 і p=0,030), рівні АТ (відповідно p<0,001 і p=0,022) і ПСО (відповідно p<0,001 і p=0,001).

Інтегральний стан ЕФ був тісно пов'язаний з морфологічною формою ГН (p=0,034) і тяжкістю ТІК (p=0,020), яка достовірно впливала тільки на рівень ЕТ-1 (p=0,021). Серед усіх середніх показників ЕФ у хворих з різними варіантами ГН лише концентрація PgI2 була на 29 % вищою при МКГН порівняно з МПГН (p=0,013). Цей же показник був на 28 % більшим у пацієнтів з ТІК (p=0,033).

За даними дисперсійного аналізу, СПУ капілярів впливав на параметри NO (p=0,011), ET-1 (p<0,001) і IL1в (p=0,030); СПУ канальців – тільки на ЕТ-1 (p=0,015); СПУ строми – на ЕТ-1 (p=0,017) і IL1в (p=0,032); СПУ судин – на NO (p=0,002), IL1в (p=0,004), IL6 (p=0,030) і TNFб (p=0,015). У свою чергу, регресійний аналіз виявив пряму залежність СПУ капілярів і СПУ канальців від вмісту в крові ЕТ-1 (відповідно p=0,008 і p=0,029), а СПУ строми – від концентрації IL1в (p=0,049).

Ступені збільшення мезангіального матриксу (p=0,004), периваскулярної інфільтрації (p=0,041) і склерозу строми (p=0,002) впливали на інтегральний стан ЕФ, при чому, від площі мезангіального матриксу обернено залежали параметри NO (p=0,029) і PgI2 (p=0,016). Величини концентрації ЕТ-1 прямо пов'язані з клітинною інфільтрацією і склерозом строми (p=0,017). В свою чергу, рівні у крові NO визначали проліферацію епітелію капсули Шумлянського-Боумена (p=0,015), cGMP – периваскулярну інфільтрацію (p=0,004), ЕТ-1 – зміни епітелію канальців (p=0,008), IL6 – зрощення капілярних петель з капсулою клубочків (p=0,028), TNFб – лімфогістіоцитарну інфільтрацію строми (p=0,025), PgI2 і ТхА2 – збільшення мезангіального матриксу (відповідно p=0,007 і p=0,021).

Зафіксовано вплив на інтегральний стан ЕФ ступеня відкладень у с стромі IgA (p=0,049) і IgM (p=0,009), причому, коли від першої морфологічної ознаки ГН прямо залежав рівень ЕТ-1 (p=0,011), то друга визначала показники NO (p=0,002) і IL6 (p=0,044). Водночас, рівень ЕТ 1 впливав на депозити IgG (p=0,013) і IgM (p=0,017) в капілярах клубочків, а IL6 – на відкладення IgA (p=0,035) і IgM (p<0,001) в стромі.

Ступінь ураження ендотелію капілярів і артеріол впливала на стан ЕФ (відповідно p=0,001 і p=0,017). Зафіксовано зв'язок з цими морфологічними ознаками рівня NO (відповідно p=0,014 і p=0,010), до того ж з'ясовано, що проліферація ендотелію капілярів визначала вміст у крові ЕТ-1 (p=0,001) і IL1в (p=0,022). В той же час проліферація ендотеліальних клітин артеріол була взаємопов'язана з концентрацією TNFб (p=0,011). Вміст у крові ET-1 і IL1в залежав (відповідно p=0,033 і p=0,047) також від ступеня депозитів імуноглобулінів під ендотеліальними клітинами капілярів.

У хворих із проліферацією гломерулярних ендотеліоцитів виявилися на 9 % меншими показники NO (p=0,004) і на 19 % – cGMP (p=0,012), але більшими на 35 % – ЕТ-1 (p=0,001), на 44 % – IL1в (p<0,001) і на 13 % – TNFб (p=0,024). Збільшення ступеня проліферації ендотеліальних клітин артеріол супроводжувалося підвищенням у крові на 13 % концентрації IL6 (p=0,028), що відбувалося на фоні зменшення на 14 % вмісту ТхА2 (p=0,049).

Регресійний аналіз показав пряму залежність вираженості проліферації ендотеліоцитів капілярів клубочків від рівня ЕТ-1 (p=0,023). Ступінь проліферації ендотеліальних клітин зворотньо залежав від параметрів ТхА2 (p=0,017).

Інтегральна схема ролі ЕД в патогенезі ГН відображена на рис. 1. Етіопатогенні чинники захворювання за допомогою активації імунокомпетентних клітин, ендотелію і тромбоцитів призводять до підвищеного синтезу прозапальних цитокінів і імуноглобулінів з подальшим порушенням функції ендотелію.

ЕД пов'язана з гіперпродукцією ЕТ-1, порушеннями синтезу NO, простагландинів, пошкодженням функції ферментів за рахунок активації вільно-радикальних процесів з руйнуванням клітинних мембран. ЕД призводить до порушення судинного тонусу і проліферації ендотелію, що разом з розвитком запально-склеротичних і імунокомплексних пошкоджень ниркових структур призводить до розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН).


Ошибка: источник перекрестной ссылки не найден

Рис. 1. Схема ролі ЕД в патогенезі ГН.


Важливо, що прозапальна гіперцитокінемія відігравала провідну роль в формуванні дисфункції ендотелію при гломерулонефриті.


ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання – на підставі вивчення показників ЕФ і характеру морфологічних змін нирок у тварин з моделлю ГН і у хворих на мезангіальні ГН виявлено проліферацію ендотеліоцитів гломерулярних капілярів і артеріол, ступінь тяжкості якої визначала запально-склеротичні та імунокомплексні пошкодження в клубочках, канальцях і стромі нирки; встановлено їх взаємозв'язок зі станом ЕФ; визначено динаміку показників ЕФ і патоморфоз ниркових структур під впливом патогенетичної терапії; доведена роль ЕД в патогенезі ГН.

1. Моделювання ГН викликало виразні зміни чинників ЕФ і цитокінів у вигляді збільшення синтезу NO, ET-1, IL1в, IL6, TNFб на фоні зниження продукції cGMP, показники яких корелювали між собою, залежали від ступеня тяжкості ураження окремих ниркових структур, проведеної патогенетичної терапії з використанням глюкокортикоїдних гормонів, цитостатиків і ІАПФ, при чому прозапальна гіперцитокінемія відігравала провідну роль у патогенезі захворювання, утворюючи тим самим замкнене коло підтримки ЕД. Виникала проліферація ендотеліальних клітин капілярів клубочків і артеріол, яка патогенетично взаємопов'язана з ЕД, визначала продукцію вазоактивного NO й інтегральний стан ЕФ і залежала від активності ангіоконстриктора ЕТ-1 і прозапального IL6.

2. Ступінь змін ендотеліоцитів у тварин з моделлю ГН впливала на синтез NO, визначала тяжкість запальних і склеротичних процесів у клубочках, канальцях і стромі нирок, залежала від проліферації мезангіоцитів, збільшення мезангіального матриксу, склерозу