LibRar.Org.Ua — Бібліотека українських авторефератів

Загрузка...

Головна Медицина. Медичні науки → Роль кверцетину в профілактиці хронічної кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків

провідності, хворим проводився розрахунок показників варіабельності реполяризації шлуночків: дисперсії інтервалів Q-T, J-T та коригованого інтервалу Q-T.

Оскільки тривалість інтервалу Q-T залежить від ЧСС, для його корекції використовували формулу Базетта:

Q-T = Q-T / R-R

Добове моніторування ЕКГ проводилось за допомогою комплекса "Кардіотехника 4000" ("ІНКАРТ", Росія) з реєстрацією трьох модифікованих відведень, близьких до V4, V6 груднинних та lll стандартного. При цьому аналізували частоту серцевих скорочень, динаміку змін сегменту ST та BCP.

Для оцінки стану внутрішньосерцевої гемодинаміки хворим виконувалась ЕхоКГ в М-модальному та двохмірному режимах за стандартною методикою на ультразвуковому апараті "Acuson-Aspen" (CША). При цьому визначали КДР та КСР, КДО, КСО ЛШ, УО, хвилинний об'єм серця (ХОС), СІ, ФВ ЛШ, ∆S та Vcf..

Вивчення морфологічних змін міокарда проводили з використанням експериментальної моделі. Рубоміцин вводили внутрішньочеревинно щурам-самцям лінії Вістар масою 200-250 г. Хронічна кардіотоксична дія рубоміцина вивчалася на 30 серцях щурів (1-а група), які отримували цитостатик 2 рази на тиждень у дозі 2 мг/кг. Щурам другої групи (30 осіб) додатково вводили кверцетин внутрішньочеревинно 5 мг/кг за 5 хвилин перед ін'єкцією антрацикліну. Групу контролю становили 10 осіб тієї ж лінії, які не одержували цитостатик. Тварини умертвлялись по 10 осіб під уретановим наркозом (1,6 г/кг) через 2, 4 та 6 тижнів при досягненні сумарної дози антрацикліну 8, 16 і 24 мг/кг. Перед умертвінням з хвостової вени проводився забір крові з подальшим обстеженням рівня ТнТ за описаною методикою.

Зразки тканини лівого та правого шлуночків фіксували у 10% розчині нейтрального формаліну та проводили через целоідін-парафін. Зрізи товщиною 4 мкм, що одержали за допомогою ротаційного мікротома, фарбували гематоксиліном, еозіном та пикрофуксіном по ван Гізону, а також виконували ШИК-реакцію. Препарати розглядалися на мікроскопі "Olympus – BX40".

Статистична обробка проводилась за допомогою програми SPSS 14.0. Дані представлялись у вигляді середнєстандартне відхилення (ms). Для визначення нормальності розподілу використали критерий Фішера. Достовірність розходжень визначали за допомогою парного та непарного t-критерия Ст'юдента. Розходження вважалися достовірними при р<0,05. Для порівняння якісних параметрів використовували критерий ч2.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати дослідження показали, що антрациклінові антибіотики викликають ушкодження серця, які проявляються різними морфологічними змінами, підвищенням рівня ТнТ, активацією ПОЛ та виснаженням АОС, різноманітними порушеннями біоелектричної активності міокарда і ВСР, діастолічною дисфункцією ЛШ. При цьому застосування флавоноїда кверцетину дозволяє в ряді випадків (при кумулятивних дозах антрациклінів <550 мг/м2) повністю запобігти прояву патологічних змін, а при великих (>550 мг/м2) дозах суттєво зменшити їх виразність.

Підставою для призначення кверцетину явилися результати вивчення впливу кардіопротектора на міокард та рівень маркерів його ушкодження у експериментальних тварин, які отримували антрациклінові антибіотики. Так введення кверцетину у дозі 5 мг/кг повністю запобігає ушкодження серця щурів, які отримували рубоміцин в невеликій дозі (8 мг/кг): морфологічна структура міокарда була порівняна з групою контролю. Гістологічні зміни міокарда щурів при кумулятивних дозах 16 мг/кг і 24 мг/кг рубоміцину були менш виразними у порівнянні з тваринами, які не одержували кардіопротектор; була відсутня дозозалежність важкості ушкодження (були порівняні між собою). Вони включали помірне повнокров'я судин, слабовиразний проміжний набряк, розпухкість та розволокнистість проміжної тканини. Структура більшості кардіоміоцитів була збережена, тільки на окремих ділянках була помітна їх еозинофілія, дрібновогнищевий лізіс або фрагментація. Стінка судин на великому протязі не мала виражених структурних змін, ендотелій був цілим.

Результати дослідження маркерів ушкодження міокарда у експериментальних тварин показали, що під впливом антрациклінових антибіотиків відбувається підвищення рівня ТнТ в крові, що коригує з їх кумулятивною дозою. При цьому кверцетин на фоні малих (8 мг/кг) кумулятивних доз цитостатиків повністю запобігав збільшенню концентрації ТнТ, а при великих (16 мг/кг та 24 мг/кг) суттєвого ефекту не спричиняв. Аналогічні результати отримано і при вивченні рівня ТнТ у пацієнтів, які одержували антрациклінові антибіотики.

Реалізація кардіопротекторних ефектів кверцетину відбувається, в основному, за рахунок його антиоксидантної дії, що підтвердили результати дослідження. Так, у пацієнтів на 1-му етапі дослідження (кумулятивна доза антрациклінів <550 мг/м2), які одержували кардіопротектор, показники активності ПОЛ були порівняні з даними контролю, а рівень антиоксидантного фермента каталази достовірно перевищував їх (таб. 1).

Таблиця 1

Показники стану ПОЛ і АОС у хворих, які отримували антрацикліни, на 2-му етапі дослідження та в контрольній групі

Параметр

Контрольна група, n=30

Пацієнти



1-я група, n=42

2-я група, n=51

ДК, мкМ/мл


МДА, мкМ/109 Ер


Каталаза, мккат/л

6,93,5


1,90,7


53,523,7

6,84,1


2,10,9


76,319,1*

13,94,2*#


4,51,9*#


78,416,9*

Примітки: Відмінності достовірні у порівнянні * - з контрольною групою, # - з 1-ю групою.


Але при збільшенні кумулятивної дози антрациклінів більше 550 мг/м2 захисні ефекти флавоноїда були недостатніми, про що свідчило достовірне підвищення МДА, як у порівнянні з контролем, так і з попереднім обстеженням (табл. 2). В той же час слід відзначити, що активність ПОЛ була, як і раніше, нижче, ніж в групі без кардіопротектора (мал. 1).

Таблиця 2

Показники стану ПОЛ і АОС у хворих, які отримували антрацикліни,

на 2-му етапі дослідження


Параметр

Пацієнти


1-я група, n=42

2-я група, n=51

ДК, мкМ/мл


МДА, мкМ/109 Ер


Каталаза, мккат/л

7,12,9


3,60,7


75,417,2

16,56,0#


7,81,5#


28,59,3#

Примітка: # - достовірність між групами p< 0,05.



Мал.1. Динаміка показників ПОЛ і АОС у пацієнтів 1-ї групи на різних етапах дослідження.

Примітка: * - різниця між 1-м та 2-м этапами достовірні (р<0,05)


Суттєву роль відіграє кверцетин і в запобіганні розвитку ішемії міокарда, яка індукована антрацикліновими антибіотиками. Аналіз результатів добового моніторування ЕКГ на